《吳鞠通醫案》辨治溫疫用藥規律分析*

沈云博，嚴博煜，劉 楓，蘭向宇，張笑雪，李 鑫，周玲羚，劉 偉

（1.天津中醫藥大學，天津 301617；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300250）

溫疫是由疫癘病邪所引起，以急驟起病，傳變迅速，病情兇險，具有強烈傳染性并能引起流行為主要特征的一類急性外感熱病[1]。根據溫疫的臨床特征，現代醫學中新型冠狀病毒感染[2]、鼠疫[3]、禽流感、重癥急性呼吸綜合征[4]等引起較大范圍流行的疾病，均屬于此病范疇。在清代疫病盛行的年代，吳鞠通作為當時溫病大家，將衛氣營血辨證理論與其所提出的三焦辨證理論相結合，從而形成完整而又獨特的溫病辨證論治體系[5]。本研究通過數據挖掘《吳鞠通醫案》卷一“溫疫篇”所載處方，以探討其治療溫疫用藥規律，以期為臨床治療溫熱類疫病提供更多用藥依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 本研究通過整理《吳鞠通醫案》卷一“溫疫篇”[6]所記載醫案中的處方為研究資料，由兩人獨立按照納入、排除標準進行處方篩選，有意見分歧者交由第三人評估篩選。

1.2 納入標準 （1）《吳鞠通醫案》卷一“溫疫篇”所記載的初診及復診處方；（2）處方信息完整，有明確藥物記載；（3）只有處方名稱，無具體藥物，若能從他處考究者亦可。

1.3 排除標準 （1）病案中無具體處方記載者；（2）單味藥、丸劑、散劑；（3）復診處方仍守前方，無藥味加減者。

1.4 數據規范 按照2020年版《中華人民共和國藥典》[7]和《中藥學》[8]對處方中的藥名進行統一規范。（1）統一由于道地藥材所致名稱差異，如將真雅連、古勇連統稱黃連，廣皮統稱陳皮等；（2）統一由于炮制方法不同所致名稱差異，如將生甘草、炙甘草統稱甘草，焦白芍、生白芍統稱白芍等；（3）統一由于用藥部位不同導致名稱差異，如將藿香葉、藿梗統稱藿香，細生地、大生地、次生地統稱生地黃等；（4）金汁、人中黃等臨床中使用較少者，予以刪除。

1.5 數據統計

1.5.1 藥物頻數及屬性分析 由兩人分別將篩選的處方藥物組成錄入WPS Excel，并進行核對。核對準確無誤后，將WPS Excel導入中醫傳承計算平臺（V3.0）軟件，并對藥物進行頻數、藥性、藥味、歸經、功效統計分析，并將結果導出[9]。

1.5.2 高頻藥物組合及關聯規則分析 將WPS Excel藥物組成進行二分類變量處理后導入SPSS Modeler 18.0軟件。采用SPSS Modeler 18.0軟件對藥物進行高頻藥物組合分析，將頻數≥19的高頻藥物組合進行展示，并使用Cytoscape軟件對頻數≥8的藥物組合進行可視化處理。采用SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法對藥物進行關聯規則分析，設置支持度為30%、置信度為90%，最大前項數為2，提升度＞1，從而得到藥物關聯規則[10]。

1.5.3 聚類分析及因子分析 將WPS Excel藥物組成進行二分類變量處理后導入SPSS Statistics 25.0軟件。對高頻藥物（頻數≥10）進行系統聚類分析，采用組間聯接、皮爾遜相關的方法[11]，得到系統聚類分析樹狀圖，設置相似度為21.5。

利用IBM SPSS Statistics 25.0統計軟件對高頻藥物（頻數≥10）進行因子分析。采用主成分分析法提取特征值＞1的公因子[12]。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 根據納入、排除標準，通過篩選《吳鞠通醫案》卷一“溫疫篇”醫案中所載處方，最終得出初診和復診處方共計113份。

2.2 用藥頻數統計 113份處方涉及中藥81味，藥物總使用頻數977，將用藥頻數≥10的藥物按照從高到低降序排列，前10位分別為麥冬、生地黃、甘草、牡丹皮、連翹、金銀花、玄參、石膏、知母、黃芩。（見表1）

表1 高頻藥物排名 （頻數≥10）

2.3 中藥屬性分析 四氣五味歸經分析結果顯示：四氣以寒[70.64%（551/780）]為主；五味以苦[38.47%（462/1 201）]、甘[46.55%（439/1 201）]為主；歸經以肺經[31.15%（608/1 952）]、胃經[22.75%（444/1 952）]、心經[16.03%（313/1 952）]為主。其中上焦[47.18%（921/1 952）]用藥最多，其次為中焦[34.12%（666/1 952）]，下焦[18.70%（365/1 952）]用藥最少。（見圖1～3）

圖1 四氣雷達統計圖

圖2 五味雷達統計圖

圖3 歸經環狀統計圖

2.4 中藥功效分析 使用頻數由高到低排前10位藥物功效類別分別為清熱類[44.53%（342/768）]、補虛類[27.47%（211/768）]、解表類[6.77%（52/768）]、化痰止咳平喘類[5.21%（40/768）]、活血化瘀類[4.43%（34/768）]、平肝息風類[4.43%（34/768）]、理氣類[2.86%（22/768）]、瀉下類[2.73%（21/768）]、利水滲濕類[0.78%（6/768）]、止血類[0.78%（6/768）]。（見圖4）

圖4 藥物功效統計柱狀圖

2.5 高頻藥物組合 使用SPSS Modeler 18.0軟件對藥物進行高頻藥物組合分析，得出用藥頻數≥19的藥物組合有41組，前5組高頻藥物組合為麥冬-生地黃、甘草-麥冬、甘草-生地黃、牡丹皮-生地黃、牡丹皮-麥冬。（見表2）

表2 高頻藥物組合 （頻數≥19）

使用Cytoscape軟件對藥物組合頻數≥8的154組藥物組合進行網絡可視化處理。（見圖5）

圖5 藥物關聯網絡展示圖

2.6 關聯規則分析 使用SPSS Modeler 18.0軟件對藥物進行關聯規則分析，利用Apriori建模，設置支持度為30%，置信度為90%，最大前項數為2，在113首處方中挖掘出9個藥物組合關聯規則，并且提升度均大于1，說明這些藥物組合在統計學上均有意義。9組藥物組合統計結果見表3。

表3 藥物組合關聯規則分析

2.7 聚類分析 運用SPSS Statistics 25軟件，采用組間聯接、皮爾遜相關的方法進行系統聚類，得到藥物聚類分析樹狀圖，設置相似度為21.5，得出4個聚類方，并將結果導出。（見圖6、表4）

圖6 藥物聚類圖（頻數≥10）

表4 藥物聚類分析

2.8 因子分析 利用IBM SPSS Statistics 25.0統計軟件對高頻藥物（頻數≥10）進行因子分析，得出KMO值為0.718，Bartlett球形度檢驗P=0.000，說明適合行因子分析。將各中藥歸入其貢獻度最高的公因子中，碎石圖表現因子數（組件號）與對應特征值的大小，線段斜率越大表示與剩余因子的區別越大。在碎石圖中可見特征值＞1時有8個公因子，累積貢獻率為73.147%，說明可涵蓋大部分信息。（見圖7）對照8個公因子中，對貢獻率較大的中藥成分進行提取，高頻中藥旋轉成分矩陣中貢獻率較大的中藥組成及因子貢獻率見表5。通過具有Kaiser標準化的全體旋轉法得到高頻中藥旋轉空間成分圖，組件號代表不同公因子。（見圖8）

圖7 高頻藥物因子分析碎石圖

圖8 高頻中藥旋轉空間成分圖

表5 高頻藥物公因子信息表

3 討論

溫疫一病，早在秦漢時期就有記載。《素問·六元正紀大論篇》言，“厲大至，民善暴死”，“溫厲大行，遠近咸若”。說明其病情危重，病死率高，傳染性強[13]。至明清時期，溫病學派的興盛，極大豐富了溫疫辨治理論體系[14]。作為溫病大家，吳鞠通在《溫病條辨》開篇將溫疫歸為溫病之一，其曰：“溫病者，有風溫、有溫熱、有溫疫、有溫毒、有暑溫、有濕溫、有秋燥、有冬溫、有溫瘧。”其又曰：“溫疫者，厲氣流行而兼穢濁，戶戶皆然，如役所使也。”其認為溫疫以“厲氣”為主，多兼有穢濁之邪。在病機方面，其認為溫疫“悉從口鼻而入，先病手太陰，而后延布三焦”。溫熱疫邪自口鼻而入，侵襲上焦肺衛，怫熱于里，從而充斥表里三焦。疫癘病邪，因不同的氣候和環境條件而致病特性不同，因此治法各異，但吳鞠通提出治法以護陰、清熱、逐穢為主。由此可見，這一治療原則仍符合新型冠狀病毒感染患者的中醫藥防治專家共識[15]。

3.1 藥物性味分析 通過數據挖掘藥物性味，可見吳鞠通治療溫疫用藥四氣以寒為主；五味以苦、甘為主。“凡病溫者，始于上焦，在手太陰”。溫疫初期，多以衛氣同病為主，吳鞠通提出治療當以“辛涼芳香甘寒法”，辛涼解肌以透邪外出，甘寒育陰以顧護正體，芳香護膻中以防逆傳心包，如金銀花、連翹、石膏、薄荷、牛蒡子等辛涼透散之品。若溫疫邪熱進一步耗傷津液，吳鞠通提出以“甘寒、苦寒合化陰氣”為法，如麥冬、白芍、知母、蘆根之類。若溫疫邪熱熾盛傷陰動血，吳鞠通以葉天士“涼血散血”為法，如牡丹皮、生地黃、玄參等藥。正如葉天士所謂“在衛汗之可也，到氣才可清氣，入營猶可透熱轉氣……入血就恐耗血動血，直須涼血散血”。

3.2 藥物歸經分析 通過數據挖掘藥物歸經，可見吳鞠通治療溫疫用藥肺經、胃經、心經、脾經、肝經、腎經均有涉及，但以上焦之肺經、心經最多，其次為中焦之胃經、脾經，下焦之肝經、腎經用藥最少。根據吳鞠通三焦辨證理論，“肺病逆傳，則為心包。上焦病不治，則傳中焦，胃與脾也；中焦病不治，即傳下焦，肝與腎也。終上焦，始下焦，溫病以手經為主”。故溫疫初起，病在上焦者，或衛氣同病，或邪陷心包，用藥以入肺經、心經為主；由于溫疫為溫熱類邪毒，較少有濕熱類邪毒阻遏膜原等濕熱證候[16]，而多為疫邪侵入中焦，陽明熱盛的表現，故中焦熱盛者，用藥以入胃經、脾經、大腸經為主；溫疫邪毒耗傷下焦陰分，或陰虛風動者，用藥以入肝經、腎經為主。

3.3 藥物功效分析 通過數據挖掘藥物功效，可見吳鞠通治療溫疫多以清熱藥、補虛藥、解表藥為主。疫癘病邪本身無寒熱屬性，多以六淫邪氣交雜發病，因此疫癘病邪表現出所交雜之六淫邪氣的病性[17]。正如《醫宗金鑒》言：“瘟病之傳變與傷寒無異，有冬感于寒而即病者，名曰傷寒；有冬傷于寒而未即病者……至春復感春風，發為溫病；至夏復感暑熱，發為熱病。”而溫疫作為溫熱類的疫癘病邪，吳鞠通在治療上用清熱藥以清解氣熱、清熱涼血，補虛藥以生津養陰，解表藥以辛涼透表。這一結果也符合吳鞠通“護陰、清熱、逐穢”治療溫疫的基本原則。

3.4 高頻藥物組合分析 通過數據挖掘高頻藥物組合，可見吳鞠通根據溫疫邪毒上、中、下三焦病位不同而用藥各異。溫疫初起，邪在上焦者，用藥多以金銀花-連翹、薄荷-連翹等，如銀翹散類方以辛涼透表、疏風清熱為主；溫熱疫邪，充斥中焦，里熱熾盛者，用藥多以黃芩-連翹、石膏-知母、黃連-黃芩等，如黃連解毒湯類方以清泄里熱、瀉火解毒為主；溫疫邪毒，耗傷下焦者，用藥多以麥冬-生地黃、甘草-麥冬、甘草-生地黃、麥冬-牡蠣等，如復脈湯類方以滋陰固攝、清熱潤燥為主。

3.5 關聯規則分析 通過數據挖掘關聯規則可見吳鞠通治療溫疫注重顧護陰液，正如吳鞠通所謂“留得一分津液，便有一分生機”。在藥物關聯規則中，支持度百分比前4位為麥冬-生地黃、生地黃-麥冬、麥冬&甘草-生地黃、生地黃&甘草-麥冬，均為復脈湯的核心組成。其中麥冬味甘柔潤，性偏苦寒，善養陰生津以治療熱病耗傷上焦心、肺及中焦胃陰；生地黃甘寒質潤，入營血分，既能清熱涼血以治熱入營血，又能養陰生津以治熱病耗傷下焦肝、腎之陰。

連翹-金銀花、金銀花-連翹，為銀翹散的核心組成。金銀花甘寒質輕、芳香疏透，連翹苦寒清降。兩者相須為用，外可疏散風熱，內可清熱解毒，對于溫疫初起，衛氣同病者，可透熱達表、清解里熱而解毒。溫疫熱毒入營分，猶可通過“透熱轉氣”使營分熱毒外達，透出氣分而解[18-19]。

牡丹皮-生地黃、牡丹皮&生地黃-麥冬、牡丹皮&麥冬-生地黃，這3組關聯規則以涼血散血為主。牡丹皮苦寒，善入心肝血分，以清解溫疫熱毒深入營血分之實熱證，與生地黃相須為用，以清熱涼血、活血化瘀。正如葉天士所謂“入血就恐耗血動血，直須涼血散血，如生地、丹皮、阿膠、赤芍等物”。

3.6 聚類分析與因子分析 雖然聚類分析與因子分析分別采取了聚類和降維兩種不同統計學方法，但兩種結果有相似之處，進一步證明吳鞠通辨治溫疫用藥的規律性。系統聚類的C4組及因子分析的F3、F4、F6組包含薄荷、藿香、淡豆豉、郁金、連翹、金銀花、牛蒡子、蘆根、桔梗、苦杏仁、桑葉，為銀翹散加減化裁，以辛涼透表、疏風清熱為主，適用于溫疫初起，邪在衛分證，體現出吳鞠通所謂“治上焦如羽，非輕不舉”的治療原則[20]。系統聚類的C3組及因子分析的F5組包含石膏、知母、粳米，為白虎湯加減化裁，以清熱生津為主，適用于溫疫熱毒入氣分，陽明氣分熱盛證。系統聚類的C1組及因子分析的F2、F7、F8組包含麥冬、生地黃、牡丹皮、犀角、玄參、黃芩、黃連，為清營湯、犀角地黃湯加減化裁，以清熱解毒、涼血散瘀為主，適用于溫疫熱毒深入營血，耗血動血者。系統聚類的C2組及因子分析的F1組包含牡蠣、鱉甲、火麻仁、阿膠、白芍、甘草，為復脈湯加減化裁，以滋陰潛陽、養血生精為主，適用于溫疫熱毒深入下焦，耗傷肝腎真陰，虛風內動者，體現出吳鞠通所謂“治下焦如權，非重不沉”的治療原則[21]。

4 小結

溫疫作為溫熱類邪毒，與濕熱類邪毒易困遏中焦的特性不同，溫疫以上、中二焦熱象偏重為特點，更易耗傷下焦肝腎陰精。因此在治療上吳鞠通注重清熱、養陰、透邪，根據溫疫熱毒所處上、中、下三焦病位不同及衛、氣、營、血層次不同進行辨證論治。本研究所選古籍樣本量較少，僅代表一家之觀點，在后續研究中會擴大醫家、醫籍的篩選范圍，如篩選溫病學派醫家、明清時期醫家甚至歷代醫家，從而豐富對溫疫的理論認知及臨床用藥。