穴位貼敷治療頸椎病的療效系統評價與試驗序貫分析*

馬 唯，高 蕊，李慶娜，趙 陽，王一名，栗 蕊，李辰飛，郭曼萍,5

（1.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；2.中藥臨床研究與評價重點實驗室，北京 100091；3.國家中醫心血管病臨床醫學研究中心，北京 100091；4.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450099；5.亞寶藥業集團股份有限公司博士后工作站，山西 運城 044000）

頸椎病是一種以頸椎退行性改變為病理基礎的慢性疾病，患者主要由于椎間盤脫出、頸椎慢性勞損、骨質增生等刺激或壓迫頸椎脊髓、椎動脈或神經根等組織而出現一系列功能障礙[1]。根據病變部位的不同，頸椎病可分為頸型頸椎病、神經根型頸椎病、脊髓型頸椎病、椎動脈型頸椎病、交感神經型頸椎病等類型[2]。頸椎病的臨床癥狀主要為頸背疼痛、頭暈、手指發麻、上肢無力、行走困難等，其表現形式和嚴重程度與組織壓迫程度、病變部位及個體差異有一定關系。世界衛生組織統計顯示，頸椎病在全球十大頑癥中位居第2名[3]，且頸型頸椎病的終生發病率可達71%[4]。隨著人們伏案工作與低頭操作移動設備的頻率增加，我國頸椎病的發病率也逐年增長，且目前每年用于治療頸椎病的費用就已經高達數億元人民幣。此外，頸椎病的發病年齡逐漸低齡化，青少年發病率逐年增加。這不僅帶來了軀體痛苦，也降低了工作與學習效率[5]。因此，防治頸椎病是當今社會亟需投入人力、物力解決的社會健康問題。

穴位貼敷療法屬于中醫外治法，具有無痛、無創等優點，且操作便捷、療效確切，患者接受程度高，利于在臨床上推廣應用[6]。近年來，穴位貼敷療法在各類頸椎病的臨床治療過程中均已被廣泛應用，但是目前尚無針對穴位貼敷治療頸椎病的療效與安全性的系統評價。因此，本研究通過Meta分析對穴位貼敷療法治療頸椎病的有效性與安全性進行系統評價，再結合試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）檢驗Meta分析結果的客觀性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang Data）、PubMed、Web of science等數據庫，搜集建庫至2022年9月有關穴位貼敷治療頸椎病的隨機對照臨床試驗（randomized controlled trials，RCT）。檢索方式選用主題詞與自由詞結合。中文主要檢索詞：穴位貼敷；穴位敷貼；中藥敷貼；中藥貼敷；頸椎病。英文主要檢索詞：cervical spondylopathy；cervical spondylosis；acupoint sticking therapy；acupoint application；herb medicine paste therapy；randomized controlled trial。

1.2 納入標準 （1）研究類型：RCT，語種不限。（2）研究對象：符合頸椎病診斷標準的患者，年齡、性別、種族等不限。（3）干預措施：對照組采用中藥/西藥常規治療或安慰劑貼敷治療；試驗組以穴位貼敷為主，聯合或不聯合與對照組相同的藥物治療方案；兩組穴位貼敷的穴位、藥物、療程等均不限。（4）結局指標：臨床療效（總有效率、痊愈率）及治療后的頸部疼痛程度評分，包括疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、Northwick Park頸痛量表（Northwick Park neck pain questionnaire，NPQ）；安全性指標為不良反應發生率。

1.3 排除標準 （1）研究類型為非臨床試驗，如綜述、Meta分析、動物實驗、臨床驗案等；（2）缺乏對照組或者對照組的干預措施為中醫外治法；（3）試驗組的干預措施包含了除穴位貼敷之外的中醫外治法；（4）重復發表的文獻；（5）試驗設計有重大缺陷的文獻；（6）試驗數據資料錯誤或不全或難以用于分析的文獻；（7）無法獲取原文的文獻。

1.4 文獻篩選與數據提取 提取資料需提前制作統一的Excel數據提取表，由2位研究人員獨立閱讀文獻，再根據納入標準、排除標準進行初篩與復篩，比較最終納入的文獻，如有不一致，需由2位研究人員進行商討或由其他專家或第3名研究者協助解決。提取資料的內容包括文獻名稱、第一作者、發表時間、對照組與試驗組相關資料（樣本量、性別、年齡、干預措施、療程、結局指標）等。

1.5 文獻質量評價 按照Cochrane系統評價手冊的偏倚風險評估工具對最終納入文獻的質量進行評價，由2名研究人員獨立進行評估，評估內容包括：產生隨機序列的方法、是否實施盲法、是否采用分配隱藏、數據結果的完整性、是否選擇性報告結果和其他偏倚可能性等方面。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.4軟件對文獻數據進行Meta分析。首先對相關結局指標的文獻數據進行異質性檢驗，若P≥0.1，I2≤50%，提示納入研究間的同質性高，用固定效應模型；若P＜0.1，I2＞50%，提示納入研究間的異質性高，則使用隨機效應模型。二分類資料的合并統計量用比值比（OR）表示，連續型資料則選擇均數差值（MD）進行統計分析，兩者均計算95%可信區間（CI）。采用倒漏斗圖檢驗納入文獻的發表偏倚。應用TSA V0.9軟件對研究結果進行試驗序貫分析，檢驗其客觀性。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 通過檢索數據庫共收集554篇文獻，去重后獲得文獻303篇，閱讀題目和摘要進行文獻初篩，剔除不符合的文獻84篇，剩余219篇文獻，閱讀全文進行復篩，排除不符合納入標準的文獻212篇，最終納入7項RCT[7-13]，篩選文獻的流程詳見圖1。

圖1 篩選文獻流程圖

2.2 納入研究的基本特征 統計納入研究的7篇文獻，共1 121例頸椎病患者，其中試驗組567例、對照組554例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究方法學質量評價 納入的7項RCT均采用了隨機分組，其中5項研究[8-12]采用隨機數字表法，1項研究[13]按門診就診順序隨機分組，1項研究[7]僅提及“隨機”。7項研究中有3項[7,10-11]提到采用分配隱藏，2項研究[7,9]實施了單盲，3項研究[8-10]報告了脫落率。胡岳[8]研究的總人數較少，脫落人數可能會對試驗結果造成影響。所有研究均不明確是否存在其他偏倚情況。（見表2、圖2～3）

表2 納入研究方法學質量評價表

圖2 偏倚風險匯總圖

圖3 偏倚風險分析圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 6項研究[7-10,12-13]報告了總有效率，共納入912例患者，其中對照組454例、試驗組458例。異質性檢驗結果顯示，P=0.45，I2=0%，提示納入的各項研究之間同質性較高，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明，試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=3.04，95%CI（2.13，4.34），P＜0.000 01]。提示使用穴位貼敷聯合或不聯合常規療法治療頸椎病可以提高總有效率，且優于單純常規療法。（見圖4）

圖4 總有效率森林圖

2.4.2 痊愈率 5項研究[8-10,12-13]報告了痊愈率，共納入470例患者，其中對照組234例、試驗組236例。異質性檢驗結果顯示，P=0.71，I2=0%，提示納入的各項研究之間同質性較高，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明，試驗組痊愈率高于對照組，差異有統計學意義[OR=3.10，95%CI（1.73，5.53）P=0.000 1]。提示使用穴位貼敷聯合或不聯合常規療法治療頸椎病可以提高痊愈率，且優于單純常規療法。（見圖5）

圖5 痊愈率森林圖

2.4.3 VAS評分 2項研究[8-9]報告了VAS評分，共納入135例患者，其中對照組68例、試驗組67例。異質性檢驗結果顯示，P=0.79，I2=0%，提示納入的各項研究之間同質性較高，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明，試驗組患者VAS評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.61，95%CI（-0.94，-0.29），P=0.000 2]。提示使用穴位貼敷聯合或不聯合常規療法治療頸椎病可以降低患者VAS評分，且優于單純常規治療。（見圖6）

圖6 VAS 評分森林圖

2.4.4 NPQ評分 3項研究[9-11]報告了NPQ評分，共納入491例患者，其中對照組240例、試驗組251例。異質性檢驗結果顯示，P＜0.000 01，I2=93%＞50%，提示納入的各項研究之間異質性高，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果表明，試驗組患者NPQ評分與對照組比較，差異無統計學意義[MD=-3.07，95%CI（-9.26，3.12），Z=0.97，P=0.33]。提示使用穴位貼敷聯合或不聯合常規療法與單純常規治療在降低頸椎病患者NPQ評分方面無明顯差別。（見圖7）

圖7 NPQ 評分森林圖

2.5 敏感性分析 對本研究納入的文獻進行敏感性分析，選擇總有效率和痊愈率作為驗證指標，分別采用隨機效應模型與固定效應模型計算總有效率和痊愈率的OR值，并進行比較。結果顯示，采用不同效應模型分別計算總有效率和痊愈率的OR值均很接近，說明本研究中總有效率和痊愈率的結果基本可靠。（見表3）

表3 敏感性分析結果

2.6 發表偏倚分析 本研究選取總有效率為效應指標，繪制倒漏斗圖。結果顯示，倒漏斗圖中的圓點分布左右不對稱，提示本研究可能存在一定的發表偏移。（見圖8）

圖8 納入研究的總有效率倒漏斗圖

2.7 試驗序貫分析 本研究對以總有效率作為結局指標的6項研究[7-10,12-13]進行試驗序貫分析。首先需要提前設定TSA軟件中的相關參數值，Ⅰ類錯誤率α設定為0.05，Ⅱ類錯誤率β設定為0.20，根據樣本量設定期望信息值（required information size，RIS）并由系統進行估算，依據Revman軟件中得到的Meta分析結果設置RR減少率（relative risk reduction，RRR）=23%，對照組陽性結果發生率（incidence in control arm）=72%。

結果顯示，納入第3項研究后，累計Z曲線（Z-curve）越過了傳統界值；納入第4項研究后，Z-curve越過了TSA界值，但樣本量未達到RIS（2 285例），表明在RR=1.23的效應下，累計的信息量雖然并未達到期望樣本量，但是肯定的結論已經提前獲取，且不需要更多的試驗進行證明[14]，即穴位貼敷聯用或不聯用常規療法治療頸椎病較單用常規治療在提高總有效率方面的效果更佳，且有確切可信的證據。（見圖9）

圖9 總有效率的試驗序貫分析

2.8 安全性分析 納入的6篇文獻中有2篇文獻[7,13]報告了不良反應。2篇文獻共482例患者，試驗組242例，對照組240例。試驗組9例患者出現惡心、嘔吐、頭暈、便秘、過敏等不良反應，不良反應發生率為3.72%（9/242）。對照組15例患者出現惡心、嘔吐、頭暈、便秘、乏力、困倦感等不良反應，不良反應發生率為6.25%（15/240）。（見表4）因此，與對照組比較，穴位貼敷治療頸椎病的不良反應更少，不良反應發生率更低，安全性更高。

表4 不良反應發生情況

3 討論

由于經濟的快速發展，許多人面臨著來自工作和家庭生活的壓力，超負荷工作使得免疫系統功能下降[15-16]，不同人群均出現亞健康狀態[17-22]。亞健康狀態被定義為活力、生理功能和適應能力下降，但不存在臨床或亞臨床疾病[23]。多年來，亞健康的概念在日本[24]、加拿大和澳大利亞[25-26]等國家被廣泛接受。80%以上的亞健康病因是由脊柱病變引發的，如頸椎、腰椎等[27]。其中，頸椎病的發病逐漸低齡化，青少年的頸椎處于亞健康狀態的比例約為80%[28]，極大地影響了人們的生活質量與工作效率。

頸椎病屬于中醫學“痹證”“項痹”“頸肩痛”等范疇，外在病因主要為外感六淫痹阻經脈，內在病因多為久病勞逸損傷筋骨，基本病機為臟腑功能失調、經脈痹阻。《諸病源候論》載：“痹者，風寒濕三氣雜至，合而成痹。”外感風、寒、濕邪，邪氣客于頸部，注于經絡，阻于筋脈，留于關節，日久則臟腑經脈失養，“不榮則痛”；氣血運行不暢而瘀血內生，“不通則痛”。目前臨床上西醫治療頸椎病主要以非手術治療為主，手術治療為輔。非手術治療包括藥物療法、神經阻滯療法與物理療法等，目前臨床主要采取口服非甾體抗炎藥、營養神經藥、骨骼肌松弛藥等藥物配合封閉療法、頸椎牽引等對癥治療，但存在藥物對胃腸具有刺激性、癥狀易反復發作、癥狀改善時間不持久等不足[29]。中醫療法治療頸椎病發揮了越來越重要的作用，受到臨床上患者的普遍認可，其中以針刺治療多見[30-32]。然而，針刺療法因其治療過程中不可避免的痛感，導致部分患者難以承受與堅持治療。穴位貼敷采用無痛刺激穴位的方式，彌補了針刺療法的不足。穴位貼敷療法是具有特色的中醫外治法，根植于中醫基礎理論，結合經絡學說，在辨證論治的基礎上選取適當的中藥組成，再將含有中藥的膏藥直接敷貼于適宜的腧穴處，是一種無痛、無創的穴位刺激療法。穴位貼敷療法通過中藥藥效與經絡刺激的共同作用，調理臟腑之陰陽，疏通受阻之經絡，調暢瘀閉之氣血[33]，從而緩解頸椎病變造成的肌肉疼痛、頭暈手麻、活動受限等軀體表現。

本研究結果顯示，試驗組總有效率和痊愈率高于對照組，VAS評分低于對照組，但兩組NPQ評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。累計的病例數雖未達到RIS但Z-curve越過了TSA界值。結果表明，聯合或單用穴位貼敷在治療頸椎病上具有更好的療效。這可能與以下因素有關：（1）穴位貼敷通過將藥物直接貼敷于穴位，經過皮膚直接滲透吸收，直達病所，避免了口服藥物的首過效應，提高了藥物成分的傳輸速率，從而發揮穩定的治療作用[34]；（2）中藥貼敷于相關穴位，不僅可以發揮局部作用，還可以改善經絡的氣血運行，糾正臟腑的陰陽失調，從而發揮疏通經絡、調暢氣血的作用[34]。

本研究納入的文獻中，有2篇文獻報告了不良反應。其中1篇文獻[7]報告了試驗組出現6例不良反應，主要為惡心/嘔吐（2例）、頭暈（1例）、便秘（3例）；對照組出現13例不良反應，主要為惡心嘔吐（4例）、頭暈（3例）、便秘（6例）。試驗組不良反應發生率低于對照組（P＜0.05），兩組均無皮膚過敏反應，考慮不良反應可能與口服非甾體抗炎藥等藥物有關。另外1篇文獻[13]報告了試驗組有3例患者在貼敷治療3 d后出現皮膚過敏反應，去除膏藥后癥狀消失，提示皮膚過敏為穴位貼敷引起的常見的不良反應，尤其當貼敷時間過長時不良反應發生率更高，因此在臨床操作中最好選擇低致敏性材質作為貼敷介質，且貼敷時間不宜過長，并且提前詢問患者是否有過敏史等，以減少不良反應的發生。

本研究尚存在一些不足之處，如納入符合標準的文獻以低質量為主，且數量過少。可能存在以下原因：（1）部分研究未詳細描述臨床試驗盲法的實施、隨機分配方案的隱藏、撤出與退出的人員情況，導致納入文獻質量不高，影響分析結果；（2）初步檢索的文獻中，干預措施大多包含除穴位貼敷外的中醫外治法，如針灸、推拿等，導致符合納入條件的文獻數量過少；（3）目前發表的文獻主要為試驗結果為陽性的文章，可能存在發表偏倚；（4）納入文獻的結局指標不統一，造成結局指標可分析的數據少，如文獻中評價治療后的頸部疼痛程度的評分種類多，除VAS評分、NPQ評分外，還有ADL評分、QOL評分、JOA評分、McGill疼痛評價量表（MPQ）等；（5）多數文章研究深度不夠，檢測指標多為療效評價指標，僅有1篇文獻進行了機制研究。

臨床上，穴位貼敷療法具有其獨特的優勢，操作無痛、毒副作用少、療效確切、實施便捷，因此患者的接受度逐漸增高。但是目前關于穴位貼敷的高質量臨床試驗開展不多，為了推動穴位貼敷治療方案在臨床上的應用以及進一步將其規范，需注意以下幾點：（1）開展多中心、大樣本的高質量RCT；（2）發文應規范，參考Cochrane系統評價手冊進行寫作，詳細報告盲法使用情況、是否進行分配隱藏、撤出與退出等；（3）采用業內或國際公認的臨床結局指標，且有條件的情況下盡量進行機制研究，深入探索穴位貼敷的作用機制，便于今后研究的推廣與深化。