中西醫結合治療過敏性紫癜對細胞因子及免疫功能影響的Meta分析*

謝明峰，黃 婷，方樂瑤，樊晶晶，馬聰園

（湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

過敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）是兒童常見的以小血管炎癥為主要病變的血管變態反應性疾病，臨床主要表現為皮膚紫癜、關節腫痛、腹痛、便血和腎炎等，但血小板不減少[1]。多數HSP的病程為自限性，但少數患兒反復發作。針對小兒反復發作性HSP，盡早采取藥物治療，控制病情發展，對于緩解患兒的癥狀、改善預后有重要作用。近年來許多中醫藥臨床工作者對HSP進行了大量臨床研究，中醫藥尤其是中西醫結合治療HSP臨床療效佳，且癥狀不易反復。免疫功能紊亂是HSP的發病機制核心[2]，大量炎性介質的參與及細胞因子的分泌失衡致使機體發生變態反應，引起免疫損傷。已有相關研究報道了中西醫結合治療對于HSP患者的臨床療效及炎癥細胞因子的改善作用，但缺乏中西醫結合治療HSP的細胞因子及免疫功能的系統評價。因此，筆者將臨床研究進行Meta分析以量化中西醫結合治療HSP的臨床療效以及對細胞因子及免疫功能的影響，為臨床治療該病提供證據支持。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Cochrane圖書館，由于HSP的中醫治療研究以近5年為主，且隨機對照試驗質量高，因此檢索2018年6月8日至2023年6月8日共5年數據，獲取中西醫結合治療HSP的隨機對照試驗。中文檢索詞：過敏性紫癜、IgA血管炎；中醫、中藥；細胞因子、白介素、TNF-α；免疫功能、IgA、IgG、IgM等；英文檢索詞：“allergic purpura”“IgA vasculitis”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“cytokine”“interleukin”“TNF-α”等。按照上述每個數據庫的要求，將以上檢索詞作為關鍵詞組，根據不同數據庫各自的特點，調整檢索策略多次檢索，并查閱所檢索的文獻，以避免遺漏。

1.2 文獻納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究對象符合HSP診斷標準；（2）屬于隨機對照試驗（RCT)的文獻；（3）以中西結合為治療方法的文獻；（4）結局指標包括細胞因子或免疫功能指標。

1.2.2 排除標準（1）動物實驗研究或組織細胞學實驗研究；（2）研究中沒有提及隨機及無對照的臨床研究；（3）觀察組沒有使用中藥；（4）研究結果不包含有效率、細胞因子或免疫功能指標的文獻；（5）重復發表的文獻；（6）文獻數據不完整或者存在明顯漏洞者。

1.3 結局指標 （1）總有效率：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]中皮膚科疾病的療效判定標準擬定本病的療效判定標準。臨床痊愈：皮膚紫癜消退，伴隨癥狀消失或基本消失，實驗室輔助檢查正常；顯效：皮膚紫癜顯著減少，伴隨癥狀基本消失或明顯好轉，相關實驗室檢查正常或接近正常；有效：皮膚紫癜有所減少，伴隨癥狀好轉，相關實驗室指標有一定改善；無效：皮膚紫癜、伴隨癥狀、相關實驗室指標無好轉，甚至加重。（2）血清細胞因子：白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-12（IL-12）、白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（INF-γ）。（3）免疫功能指標：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白E（IgE）。（4）復發率。（5）不良反應發生率。

1.4 文獻篩選 將檢索到的文獻進行全文下載，由2名研究者根據納入標準和排除標準篩選文獻、提取資料，并進行質量評價，如果遇到分歧則尋求第三方裁決。通過閱讀文章題目和摘要來排除重復文獻和不相關文獻，再閱讀全文以確定納入文獻。提取以下資料。（1）基本信息：題目、第一作者、發表年份等；（2）研究對象描述：樣本量、觀察組及對照組的干預措施、療程、結局指標等。文獻檢索完畢后，按照納入標準與排除標準，由2位研究員單獨閱讀全文，對文獻進行篩查，如有歧義，則與第三方討論解決。

1.5 文獻質量評估 參考Cochrane系統推薦的RCT偏倚風險評估工具對全部納入文獻進行質量評價，分析以下6項內容：（1）是否采用隨機化分配序列；（2）是否實施分配隱藏；（3）是否使用盲法；（4）結果數據是否完整；（5）是否報告所有研究結果；（6）是否有其他偏倚。各條目均以“不清楚”“低風險”“高風險”進行評價。

1.6 數據分析 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）或標準化均差（SMD）表示，計數資料則采用相對危險度（OR）作為療效分析統計量，兩者均計算95%可信區間（CI），以P＜0.05為差異有統計學意義。當P≥0.1、I2≤50%時，提示文獻結果無異質性，采用固定效應模型；當P＜0.1、I2＞50%時，提示文獻有異質性，則采用隨機效應模型。對于無法進行數據合并的，則采用描述性分析。發表性偏倚分析通過繪制漏斗圖進行。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果 共檢索到文獻2 658篇，通過閱讀標題及摘要后排除重復文獻1 787篇，初步納入871項研究，通過閱讀摘要后排除與本研究無關的文獻683篇，初篩后納入文獻188篇，通過閱讀全文，進一步判斷文獻質量，排除未使用中藥、非RCT、未提供完整數據的文獻132篇，最終納入文獻56篇[4-59]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入臨床研究56項，包括5184例患者，其中有43項研究[4，6，8，11-12，14-19，21-22，24-29，31-35，37-39，42-43，45-47，49-59]報告了總有效率，47項研究報告了免疫功能指標，其中40項研究[4-8，10-12，14-16，19-22，25-26，28-30，32-37，39-42，45-49，52-53，57-59]報告了IgA，30項研究[4-5，7-8，10-11，14-16，19-21，24-26，28-30，33，35，39-40，42，45-46，49，52-53，57-58]報告了IgG，24項研究[8，15-16，19-21，24-25，28-30，32-34，37，39-40，42，45-46，49，52-53，57]報告了IgM，6項研究[7，12，26，33-34，52]報告了IgE；24項研究報告了細胞因子，8項研究[8，18，24-25，29，38，44，49]報告了IL-4，15項研究[8-9，16，23-25，29，31，35，38，43，48，54，58]報告了IL-6，4項研究[31，50-51，54]報告了IL-8，3項研究[18，19，44]報告了IL-10，6項研究[16，18，24，31，44，51]報告了IL-12，3項研究[16，31，45]報告了IL-18，10項研究[7，9，21，29，33，45，48，50，54，58]報告了TNF-α，6項研究[8，18-19，35，38，44]報告了INF-γ；同時8項研究[7，25，27-29，45-46，59]報告了復發率，10項研究[4，11，13，17，19，27，37，40，46，56]報告了不良反應發生率；50項研究列出了詳細方名及藥物，其中1項研究[31]是分證論治。納入文獻的一般情況見表1。

表1 納入文獻的一般情況

2.3 納入研究的質量評價結果納入的56項研究中，有51項[2，4-17，19-28，30-36，38-39，41-47，49，50-55，58-59]研究提及隨機分組，35項研究[4-7，10-14，16-17，19，21，25-36，38，42-43，47，50-51,53-55，58-59]詳細說明了隨機方法，其中32項研究[4-7，11-12，14，16，17，19，21，26-31，33-36，38，42-43，47，50，53-55，58-59]采用隨機數字表法，1項研究[10]的分組方法為擲幣法，1項研究[13]的分組方法為信封法，1項研究[25]的分組方法為計算機產生隨機數字法，1 項研究[32]的分組方法為抽簽法，均評為低風險；5項研究[18，37，40，48，57]為非隨機分組法，其中有1項研究[18]的分組方法為根據入院先后順序編號，有4項研究[37，40，48，57]的分組方法為根據治療方式編號，評為高風險；其余16 項研究[8-9，15，20，22-24，39，41，44-46，49，51-52，56]未說明隨機方法。56項研究均提供完整可對比性數據。對于參與者和研究人員是否實施盲法、結局評價者是否實施盲法，所有文獻均未提及。有1項研究[50]觀察組與對照組人數差距較大，有1項研究[31]觀察組中藥為中醫辨證處方，不同證型的患者細胞因子水平可能差距較大，其他偏倚判定為高風險。納入文獻的質量評價見圖2。

圖2 偏倚風險比例總圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 43項研究[4，6，8，11-12，14-19，21-22,24-29,31-35，37-39，42-43，45-47，49-59]報告了總有效率，共3 393例患者。異質性檢驗（P＜0.000 1，I2=53%）提示納入研究存在異質性，分析異質性來源，逐一剔除每項研究后異質性無明顯變化，研究統計學方法不一致，考慮存在統計學異質性，且I2接近50%，故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=3.57，95%CI（2.56，4.98），P＜0.000 01]。（見圖3）

圖3 總有效率比較的森林圖

根據不同治法[60]進行亞組分析，24項研究[4，6，14，17-19，21-22，28,32-34,37-39，43,46-47，49，51-54，56]共納入2 325例患者，主要以清熱解毒、涼血化斑為主要治法，結果顯示，通過中醫辨證，涼血化斑組總體有效率高于對照組[OR=2.84，95%CI（1.89，4.25），P＜0.000 01]；7項研究[16，27，31，35，42，45，55]以祛風清熱、涼血安絡為主要治法，共納入593例患者，結果提示，兩組有效率比較，差異無統計學意義[OR=2.85，95%CI（0.69，11.70），P=0.15]，不能說辨證為風熱傷絡證以祛風清熱、涼血安絡為主要治法的觀察組總體有效率高于單純西醫治療組；4項研究[8，11-12，57]以滋陰清熱、涼血化瘀為主要治法，共納入患者290例，結果顯示兩組比較，差異無統計學意義[OR=1.86，95%CI（0.25，13.71），P=0.54]，故同樣不能說明辨證為陰虛火旺證型以滋陰清熱、涼血化瘀為治法的觀察組總體有效率高于對照組；4項研究[24-26，29]以健脾益氣、和營攝血為主要治法，共納入300例患者，結果顯示，辨證為氣不攝血的觀察組，總體有效率高于單純西醫治療對照組[OR=4.99，95%CI（2.30，10.81），P＜0.001]；4項研究[15,50,58-59]以清熱利濕、化瘀通絡為主要中醫治法與單純西醫治療的對照組相比，利濕通絡組的總體有效率明顯高于對照組[OR=7.03，95%CI（2.63，18.77），P＜0.000 1]。（見圖4）

圖4 不同治法有效率比較的森林圖

2.4.2 免疫功能指標 47項研究報告了免疫球蛋白指標，免疫球蛋白指標異質性檢驗結果均提示存在異質性，進行敏感性分析，逐一剔除每項研究后異質性仍然較大，考慮不同研究對照措施使用西醫治療藥物不同，存在臨床異質性，而多數研究未提及具體常規西醫治療用藥，無法進行亞組研究，各研究統計學方法不一致，存在統計學異質性，故均選用隨機效應進行Meta分析。43項研究[4-8，10-12，14-16，19-22，25-26，28-30，32-37，39-42，45-49，52-53，57-59]報告了IgA，異質性檢驗結果（I2=98%，P＜0.000 01）提示存在異質性，選擇采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，觀察組IgA水平低于對照組[MD=-0.54，95%CI（-0.64，-0.44），P＜0.000 01]。（見圖5）

圖5 IgA 水平比較的森林圖

30項研究[4，5，7-8，10-11，14-16，19-21，24-26，28-30，33，35，3-40，42，45-46，49，52-53，57-58]報告了IgG，各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2=98%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示觀察組IgG水平與對照組比較，差異無統計學意義[MD=0.14，95%CI（-0.11，0.39），P=0.28]。（見圖6）

圖6 IgG 水平比較的森林圖

24項研究[8，15-16，19-21，24-25，28-30，32-34，37，39，40，42，45-46，49，52-53，57]報告了IgM，各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示觀察組IgM水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.39，95%CI（-0.57，-0.20），P＜0.000 1]。（見圖7）

圖7 IgM 水平比較的森林圖

有6項研究[7，12，26，33-34，52]報告了IgE，各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2=97%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示觀察組IgE水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-20.66，95%CI（-33.87，-7.45），P=0.002]。（見圖8）

圖8 IgE 水平比較的森林圖

2.4.3 細胞因子 24項研究報告了細胞因子，進行敏感性分析，逐一剔除文獻異質性無明顯改變，考慮統計學方法不一致，存在統計學異質性，故選用隨機效應進行Meta分析。8項研究[8，18，24-25，29，38，44，49]報告了IL-4，異質性檢驗（P＜0.000 01，I2=99%）提示納入研究存在異質性，故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，觀察組IL-4低于對照組，差異有統計學意義[MD=-8.50，95%CI（-13.03，-3.98），P=0.000 2]。（見圖9）

圖9 IL-4 水平比較的森林圖

15項研究[8，9，16，23-25，29，31，35，38，43，48，54，58]報告了IL-6，異質性檢驗表明納入研究存在異質性（P＜0.000 01，I2=100%），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示觀察組IL-6低于對照組，差異有統計學意義[MD=-18.6，95%CI（-30.97，-6.24），P=0.003]。（見圖10）

圖10 IL-6 水平比較的森林圖

4項研究[31，50-51，54]報告了IL-8，異質性檢驗提示納入研究存在異質性（P＜0.000 01，I2=98%），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，觀察組IL-8低于對照組，差異有統計學意義[MD=-15.53，95%CI（-26.85，-4.20），P=0.007]。（見圖11）

圖11 IL-8 水平比較的森林圖

3項研究[18-19，44]報告了IL-10，各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示觀察組IL-10與對照組比較，差異無統計學意義[MD=-1.90，95%CI（-4.49，0.69），P=0.15]。（見圖12）

圖12 IL-10 水平比較的森林圖

6項研究[16，18，24，31，44,51]報告了IL-12，各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2=97%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示觀察組IL-12水平與對照組比較，差異無統計學意義[MD=-6.30，95%CI（-14.79，2.18），P=0.15]。（見圖13）

圖13 IL-12 水平比較的森林圖

3項研究[16，31，45]報告了IL-18，異質性檢驗表明納入研究存在異質性（P＜0.000 01，I2=96%），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，觀察組IL-18低于對照組，差異有統計學意義[MD=-18.28，95%CI（-34.03，-2.53），P=0.02]。（見圖14）

圖14 IL-18 水平比較的森林圖

10項研究[7，9，21，29，33，45，48，50，54，58]報告了TNF-α，異質性檢驗表明納入研究存在異質性（P＜0.000 01，I2=99%），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，觀察組TNF-α低于對照組，差異有統計學意義[MD=-23.30，95%CI（-32.60，-14.01），P＜0.000 01]。（見圖15）

圖15 TNF-α 水平比較的森林圖

6項研究[8，18-19，35，38，44]報告了INF-γ，異質性檢驗表明納入研究存在異質性（P＜0.000 01，I2=98%），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，觀察組INF-γ與對照組比較，差異無統計學意義[MD=-0.11，95%CI（-1.71，1.49），P=0.89]。（見圖16）

圖16 INF-γ 水平比較的森林圖

2.4.4 復發率 8項研究[7，25，27-29，45-46，59]報告了復發情況，各研究間不存在異質性（P=1，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析結果提示觀察組復發率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.25，95%CI（0.16，0.38），P＜0.000 01]。（見圖17）

圖17 復發率比較的森林圖

2.4.5 不良反應發生率10項研究[4，11，13，17，19，27，37，40，46，56]報告了不良反應情況，各研究間異質性較小（P=0.4，I2=4%），故采用固定效應模型。Meta分析結果表明，觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.37，95%CI（0.22，0.62），P=0.000 2]。（見圖18）

圖18 不良反應發生率比較的森林圖

2.4.6 發表偏倚分析 本研究對總有效率指標進行發表偏倚分析，結果顯示，圖形散點分布左右呈現不對稱性，考慮可能存在發表偏倚。（見圖19）

圖19 發表偏倚分析倒漏斗圖

3 討論

HSP是兒童時期常見的血管炎性疾病，其發病與感染、藥物反應、遺傳等因素密切相關。目前臨床關于過敏性紫癜發病機制的研究主要集中在免疫細胞、炎癥因子、非編碼RNA及微生物菌群等方面[61]。由于HSP疾病的特殊性，臨床中常出現非典型病變，西醫治療非典型HSP常用免疫抑制劑、糖皮質激素、抗凝藥物等，而這些藥物都存在不同程度的不良反應[62]，針對皮膚型紫癜則尚無特效藥。

HSP可歸屬于“血證”“肌衄”“紫癜風”等范疇。病因病機為外感風熱之邪，或濕熱內蘊，血熱迫血妄行，外溢于肌膚，或內迫于胃腸，或流注關節，甚則及腎而發為本病。臨床以風熱傷絡證及血熱妄行證較為常見，血瘀是主要的病理產物，常用治法為疏風清熱、涼血化瘀、解毒利濕。本研究納入的RCT在西醫治療基礎上，運用中西醫結合治療HSP時總以涼血活血為主要治法，同時辨血熱、風熱、濕熱、陰虛、氣虛，分別施以涼血化斑、疏風清熱、解毒利濕、養陰清熱、健脾益氣等治法。其中疏風清熱多加入金銀花、連翹、蟬蛻，利濕加入茵陳、薏苡仁等藥物，養陰清熱選用六味地黃丸、知柏地黃丸，益氣固表選用玉屏風散。本研究分析了中醫辨證分型論治后的總有效率，結果顯示涼血化斑、解毒利濕、健脾益氣3種治法有效率高于單純西醫治療，而疏風清熱與養陰清熱組無差異。

納入RCT中使用較多的藥物包括牡丹皮、紫草、生地黃、赤芍、丹參、雞血藤、水牛角、茜草、白茅根、黃芪，主要為清熱涼血類、活血化瘀類藥物。其中牡丹皮最多，也體現了涼血活血為治療HSP的基本大法。涼血可止血，活血能消除病理產物。紫癜病常由外感風熱、濕熱，熱入血絡，火熱熾盛，迫血外溢，滲于皮膚，發為紫癜。內熱經久不祛，郁于體內，煎灼津血，煉血為瘀，從而進一步耗氣傷陰，損傷正氣，故早期運用涼血藥物可清熱止血，加用活血藥物使清熱止血的同時不留瘀，從源頭祛除血瘀之根。現代藥理學研究證明清熱涼血、活血化瘀類藥物均有不同程度的抗炎、調節免疫功能等功效，從而起到治療HSP的作用。研究[63]表明牡丹皮中的活性成分槲皮素具有顯著抗炎、調節免疫的藥理作用，可以通過抑制炎癥介質的釋放和降低炎癥介質的活性來治療HSP。

本次研究共納入近5年來有關中西醫結合治療HSP的RCT共56篇。研究結果表明與單純使用西醫治療的對照組比較，加用中醫藥治療HSP可以有效提高總有效率，且觀察組復發率、不良反應發生率低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組IL-4、IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α水平均低于對照組，而兩組IL-10、IL-12、INF-γ水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。免疫功能指標分析結果表明，觀察組IgA、IgM、IgE與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組IgG水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究結果顯示，與單純西藥相比，中西醫結合治療HSP在提高臨床總體有效率、降低部分細胞因子水平、提高免疫功能、減少不良反應、降低復發率等方面更具優勢。

綜上研究結果表明，中西醫結合治療HSP臨床療效可觀，且能更好地降低復發率，且對于部分細胞因子及免疫功能指標的影響具有統計學意義。中西醫結合治療可通過降低炎癥因子水平、調節免疫功能對HSP起到治療作用，早期應用中藥治療可以促進疾病向愈、避免疾病復發及減少不良反應。

然而，納入評價的臨床試驗尚有以下不足之處：（1）納入研究的方法學質量低，隨機方法、隨機化隱藏、盲法及試驗中數據丟失等方面均未提及；（2）缺少不良反應記錄；（3）納入的研究療程為7 d至3個月不等。鑒于本次研究所遇到的問題，希望未來可以有更多設計嚴謹、多中心、大樣本、隨機、對照臨床試驗來更準確地對中西醫結合治療HSP進行穩定評價。