基于HIS 系統真實世界數據熄風通腦膠囊治療急性腦梗死療效評價研究*

孫春梅，張志強

（廣州中醫藥大學附屬中山中醫院針灸科，中山 528400）

急性腦梗死（ACI）為臨床高發病，全球范圍內每年616.73 萬人因腦卒中死亡[1]，2021 年中國城市居民和農村居民腦血管病的病死率分別為21.71%、23.62%[2]，存活的患者大多數留有不同程度的殘疾，給社會、家庭和個人都帶來沉重的負擔，積極尋找急性腦梗死的治療方法和藥物是一件利國利民的大事。中藥[3]、針灸[4]被廣泛應用于治療腦血管疾病，且療效顯著。中醫藥治療方法、途徑多樣，且無時間窗限制，已成為治療急性缺血性腦卒中常用的方法之一[5]。熄風通腦膠囊是筆者所在醫院院內制劑（粵藥制字Z20110102）[6]，具有熄風通腦、化痰通絡、活血化瘀的功效。但目前，熄風通腦膠囊治療ACI 的療效仍缺乏基于高質量臨床試驗的基礎上的系統評價，臨床試驗的開展在隨機、盲法、合并用藥、倫理學等諸多方面遇到困難。傾向性評分法（PS）是觀察性研究中解決多個協變量在暴露組與處理組之間分布不均衡問題的有力工具[7]。PS 提高了組間均衡性，達到“類隨機化”的效果[8]。

基于醫院信息系統（HIS）進行真實世界研究，既可從大量數據中找到潛在規律，又能保證研究的客觀性、真實性，同時利用PS 來平衡偏混雜變量的影響，使實驗組和對照組獲得更合理的比較，提高結論的科學性。以HIS 數據庫的病例資料為研究對象，并基于PS 比較ACI 使用和不適用熄風通腦膠囊的療效，以此來評價真實世界中熄風通腦膠囊治療ACI 的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源研究數據來自于廣州中醫藥大學附屬中山中醫院HIS（本院使用的HIS 系統為天健軍衛醫院信息系統）中的病例資料，病例時間2021 年6 月—2023 年6 月。研究通過本院倫理委員會審核（2021ZSZY-LLK-133）。

診斷納入標準：1）所有患者符合《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2022》[9]中ACI 的相關診斷標準。中醫診斷標準參照《中醫病證診斷療效標準》[10]中的風痰阻絡型中風病診斷。2）神志清楚，病程在2 周內；3）門診及住院治療等相關資料完善。4）無心肺肝腎等臟器嚴重并發癥。5）治療結果明確。

排除標準：1）不符合上述診斷納入標準者。2）合并腦外傷、腦膿腫等其他腦部器質性病變者。3）不能配合研究工作者，比如伴嚴重精神疾病或癡呆者。

從上述病例中收集采用熄風通腦膠囊治療的患者共240 例作為觀察組，并按年齡、性別資料以1∶1 匹配240 例未采用熄風通腦膠囊治療的患者作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 數據編碼以治療效果作為結局指標，其中“顯效”“有效”均編碼為治療有效，“無效”和“死亡”均編碼為治療無效。

1.2.2 調查內容詳細錄入兩組患者的各方面資料，包括1）一般資料：年齡、性別、身體質量指數、民族、婚姻狀況、職業、費用類別等。2）疾病發病情況：病程、入院前治療史、吸煙史、飲酒史、中風家族史、高血壓、糖尿病、心臟病史、發病24 h 的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分等。3）影像學檢查：責任動脈和梗死面積等。4）治療情況：用藥種類（溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、腦保護劑）、住院時間等。

1.2.3 質量控制對調查內容和項目的判斷標準保持前后統一，數據采用雙人錄入，對比查錯。限制病例的就診時間，并確保資料的完整度，避免信息偏倚。

1.3 統計學方法統計軟件采用SAS 軟件9.2 版，R 軟件，并利用Excel 輔助作圖。分別用未使用PS加權的Logistic 回歸、PS 加權的Logistic 回歸和帶協變量調整的PS 加權Logistic 回歸3 種方法比較觀察組和對照組的療效差異。

2 結果

2.1 不分層療效對比在不考慮混雜因素的前提下，觀察組的治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 不分層療效比較Tab.1 Comparison of curative effects without stratification例（%）

2.2 混雜因素對處理分配的影響ACI 的臨床治療效果會受到多種混雜因素的影響，包括年齡、病程、用藥、疾病發病情況等。利用一般化加速模型（GBM）對兩組進行PS 估計，得到各混雜因素對兩組隨機分配的相對影響程度。相對影響程度值越高，表明該混雜因素對分組的隨機分配影響越大。熄風通腦膠囊治療ACI 的主要混雜因素包括病程、發病24 h 的NIHSS 評分、高血壓、糖尿病、心臟病史、腦保護劑、費用類別、責任動脈、梗死面積等，其中病程與發病24 h 的NIHSS 評分的影響最顯著，見圖1。

圖1 ACI 臨床治療效果的主要混雜因素Fig.1 The main confounding factors of clinical treatment effect of ACI

2.3 GBM 傾向評分對混雜因素的平衡效果為排除混雜因素的影響，分析單純熄風通腦膠囊對ACI 療效的影響，采用GBM 傾向評分加權法對各混雜因素進行平衡，傾向評分加權前后各混雜因素的K-S值與P 值可反映平衡效果。加權前，費用類別、責任動脈、梗死面積、心臟病史、腦保護劑等協變量在兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），故拒絕原假設；加權后，費用類別、責任動脈、梗死面積、心臟病史、腦保護劑在兩組間的差異無統計學意義（P＞0.05），可認為經過加權后兩組協變量的分布差異基本得到平衡，見表2。

表2 觀察組和對照組PS 加權前后各混雜因素的K-S 與P 值Tab.2 K-S and P values of confounding factors before and after PS weighting in observation group and control group

加權前（黑色實心圈），許多混雜因素在觀察組與對照組間存在顯著差異，加權后（白色空心圈）大多數混雜因素在兩組間的差異不顯著，可認為PS在一定程度上平衡了混雜因素的影響，見圖2。

圖2 PS 平衡混雜因素的效果Fig.2 The effect of PS balancing confounding factors

2.4 Logistic 回歸分析分別采用未經PS 加權的Logistic 回歸、PS 加權的Logistic 回歸和帶協變量調整的PS 加權Logistic 回歸3 種方法分析兩組患者的治療效果，結果顯示無PS 加權Logistic 回歸分的P 值＜0.001，認為熄風通腦膠囊治療ACI 的療效優于對照組；PS 加權的Logistic 回歸P 值＜0.05，認為熄風通腦膠囊治療ACI 的療效優于對照組；帶協變量的PS 加權Logistic 回歸的P 值＜0.05，認為熄風通腦膠囊治療ACI 的優于對照組。綜上，說明從統計學角度上，平衡協變量的影響之后觀察組的療效仍優于對照組，見表3。

表3 3 種方法的Logistic 回歸分析結果Tab.3 Logistic regression analysis results of three methods

3 討論

ACI 的發生發展極其復雜，涉及氧化應激、炎癥、程序性凋亡和血腦屏障通透性改變等多種生理機制[11]。

目前的主要治療方法[12]：恢復缺血區血流、改善腦血循環和神經保護治療。由于受到時間窗的限制、受益人群有限等原因，有些ACI 患者尚不能夠獲得很好的西醫診治。

急性中風的病理產物主要為風、痰、瘀、火等，風、痰、瘀在發病中有著密切的關系，痰瘀互阻是腦血管病發病的病理基礎[13-14]，痰瘀貫穿整個疾病過程[15]。上述毒性物質可破壞形體、損傷腦絡，形成細胞損傷鏈，“急則治其標”，急性期中醫治療多以熄風化痰、活血化瘀、醒腦開竅等作為治療原則。熄風通腦膠囊是筆者所在醫院院內制劑（粵藥制字Z20110102），該藥是在天麻鉤藤飲和羚角鉤藤湯的基礎上，結合廣東嶺南氣候特點和當地急性腦梗死患者的證候特點，經多年臨床實踐而成，具有熄風通腦，祛痰解毒，活血化瘀之功[1]。治療ACI 切中病機，前期研究提示[6，16-17]：熄風通腦膠囊能夠明顯改善缺血性腦卒中患者的神經缺損功能，動物實驗發現熄風通腦膠囊可通過抑制缺血性腦卒中模型大鼠腦組織TNF-α、IL-1β 的升高，減輕缺血時炎性損傷，對腦缺血大鼠腦組織產生一定程度的保護作用；熄風通腦膠囊可通過改善血液流變學而達到抗腦缺血再灌注損傷作用，可有效緩解梗死對腦組織造成的損傷。投入臨床運用以來，用量在全院院內制劑中長期居于前茅，深受患者的信賴，得到了患者的好評。

為了了解熄風通腦膠囊對ACI 臨床治療效果的影響，本次通過收集ACI 患者HIS 數據進行分析，PS 加權前，在不考慮混雜因素的情況下，僅通過年齡與性別進行匹配的觀察組和對照組患者在療效方面存在明顯差異，通過簡單的卡方檢驗表明，觀察組治療有效率68.33%，高于對照組54.17%。本研究經GBM 對兩組進行PS 估計后發現，病程、發病24 h 的NIHSS 評分、高血壓、糖尿病、心臟病史、腦保護劑、費用類別、責任動脈、梗死面積等是影響熄風通腦膠囊治療ACI 效果的主要混雜因素，觀察組與對照組的治療有效率比較會受到上述混雜變量的影響而夸大或縮小治療效果。3 種Logistic 回歸分析發現，經PS 加權平衡多個混雜因素后（費用類別、責任動脈、梗死面積、心臟病史、腦保護劑），觀察組的治療有效率高于對照組，但P 值為0.016（＞0.01），而未經PS 加權（不考慮混雜因素）的Logistic 回歸的P＜0.001，表明在PS 前存在混雜因素使結果發生偏倚。但病程、高血壓、糖尿病、發病24 h 的NIHSS評分這4 個因素經PS 加權后并未被平衡。帶協變量調整的PS 加權Logistic 回歸是指將未被平衡的混雜因素納入分析，可最大限度地考慮對研究結果造成的偏倚，結論為可靠。此方法可用于臨床中大量非隨機數據的研究，且成本低，不受倫理因素影響，具有步驟規范、易于理解、操作簡單、應用范圍廣泛等優點。但基于PS 加權的研究也存在局限之處：1）只能均衡已知的協變量，無法平衡未知混雜因素造成的偏倚，這也是所有非隨機化研究的共同缺陷。2）研究屬于回顧性分析，與傳統臨床研究相比，研究結果外部真實性好、成本-效益更高，但因自身相關設計和數據本身存在不足，事后分析、數據挖掘是否滿足因果準則也是其面臨的重要問題。3）數據來源于不同時期，治療標準與療效標準可能不盡相同，為便于分析，診斷信息、醫囑信息、數據清理均進行了規范化處理，但無法完全排除對研究結果的影響。4）PS 的應用需在以大樣本為基礎的在小樣本條件下，即使通過PS 調整，組間協變量的分布也很難達到預期的均衡效果。

綜上所述，使用熄風通腦膠囊治療ACI 比未使用熄風通腦膠囊的療效好，經PS 加權證實可提高療效。但考慮到PS 無法平衡未知混雜因素的影響，故熄風通腦膠囊在ACI 患者中的應用價值仍有待大樣本、高質量臨床隨機對照試驗證實。