脈管復康片治療下肢動脈硬化性閉塞癥臨床療效的Meta 分析

劉禹杉，郭春月，劉蒙

（1.成都中醫藥大學臨床醫學院，成都 610075；2.天津市第三中心醫院研究中心，天津 300170；3.天津市第三中心醫院血管外科，天津 300170）

下肢動脈硬化閉塞癥（LEASO）是指由于動脈硬化造成的下肢供血動脈內膜增厚、管腔狹窄或閉塞，病變肢體血液供應不足，常為全身性動脈硬化血管病變在下肢動脈的表現，疾病初期主要表現為間歇性跛行、皮溫降低、疼痛，逐漸出現下肢破潰、壞疽，甚至存在截肢死亡的風險[1-2]。隨著人口老齡化和飲食結構的改變，LEASO 已成為世界性的公共衛生問題[3]。LEASO 發病率隨年齡的增長而增加，60 歲以上人群的發病率可達20%[4]。LEASO 引起的肢體缺血導致致殘率和病死率激增，嚴重影響患者的預后[5]。因此，LEASO 的早期預防及精準治療顯得尤為重要。

目前，臨床上多以疏通血管、緩解阻塞、改善局部循環為主，除了手術干預，還使用包括降糖、調脂、控制血壓、抗血小板、抗凝以及中醫中藥等綜合治療方法。手術干預對該病的治療日趨成熟，但費用較高，且有較高的復發再狹窄率。長期使用抗凝藥物引起的不良反應會導致患者難以耐受。然而，中醫藥對于LEASO 的治療更加全面和靈活，不僅能夠有效控制病情，縮短病程，而且不良反應小。

中醫認為，LEASO 屬于“脈痹”“脫疽”等范疇，多屬寒凝血瘀證，應以溫經通脈為治療原則[6]。脈管復康片是一種中成藥劑，具有活血化瘀、通經活絡的作用，臨床上主要用于瘀血阻滯，脈管不通引起的脈管炎、硬皮病、動脈硬化性下肢血管閉塞癥，對冠心病、腦血栓后遺癥屬上述證候者也有一定的治療作用[7-8]。雖然目前已有脈管復康片治療LEASO療效和安全性的系統評價[9]，但其年代久遠，納入研究較少，樣本量較小，可能影響了結果的可靠性。因此，研究系統評價脈管復康片治療LEASO 的臨床療效，以期為臨床決策提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種僅限于中/英文。

1.1.2 研究對象年齡≥18 歲，臨床確診為LEASO 的患者。

1.1.3 干預措施試驗組使用脈管復康片，對照組使用安慰劑或不同于試驗組的藥物治療，或除不使用地塞米松外，其他治療措施與試驗組相同。

1.1.4 結局指標主要包括：1）治療有效率，療效判定標準：治愈/顯效（患者臨床癥狀消失）、有效（患者臨床癥狀改善）、無效（患者臨床癥狀無改善），總有效率=（治愈/顯效例數+有效例數）/總例數，以總有效率代表療效。2）血管踝肱指數（ABI），指踝部動脈收縮壓與上臂（肱動脈）收縮壓的比值，通過肢體的節段性壓力測量獲得。3）間歇性跛行。4）靜息痛。5）截肢率。6）血液流變學變化：高切黏度，低切黏度。

1.1.5 排除標準1）非中、英文文獻。2）重復發表的文獻。3）會議報道、病例報道、綜述、動物實驗和疾病機制研究。4）數據不全，且聯系作者后仍無法獲取所需數據的研究。

1.2 文獻檢索策略系統檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、Scopus、中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang data）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）數據庫，搜集關于脈管復康片治療LEASO 的RCT 研究，檢索時限均從建庫至2023 年1 月31 日，檢索語種為中英文。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：脈管復康片、下肢動脈粥樣硬化閉塞癥、下肢動脈硬化、動脈硬化閉塞癥等。英文檢索詞包括：MaiGuanFuKangPian、lower extremity arteriosclerosis obliterans、lower limb arteriosclerosis obliterans、arteriosclerosis obliterans 等。

1.3 文獻篩選與資料提取由2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如果遇分歧，則由第三方協助判斷，缺乏的數據資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文獻題目和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等。2）研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等。3）干預措施的用藥類型、劑量及用藥時長等。4）偏倚風險評價的關鍵要素。5）所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價由2 名評價員獨立按照Cochrane 手冊[10]針對RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，2 名評價員獨立進行并交叉核對，意見不統一時，由團隊內協商后裁定。內容包括：隨機序列的生成、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、對結局評價者施盲、結局數據的完整性、研究結果的選擇性報告和其他偏倚。

1.5 統計學分析采用RevMan 5.4 軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。對于連續性變量的合并，若采用中位數（四分位間距）表示，則將其估算為均值和標準差[11]。使用χ2檢驗和I2檢驗對異質性進行檢驗，檢驗水準設定為0.1。當P＞0.10 且I2＜50%時，認為研究間異質性較小，使用固定效應模型對其進行合并效應檢驗；當P≤0.1 且I2≥50%時，認為異質性較大，則進一步分析異質性來源并使用亞組分析處理臨床異質性，如無明顯臨床異質性則使用隨機效應模型對其進行合并效應檢驗[11]。P<0.05 時表示差異有統計學意義。繪制漏斗圖，分析研究結果是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果初檢共獲得相關文獻437 篇，去除重復文獻后剩余401 篇，對文獻的標題和摘要進行閱讀后，排除386 篇。對剩余的15 篇文獻進行全文閱讀，去除1 篇重復發表的會議論文和3 篇不符合納入標準的研究，最終納入11 個RCT[12-22]，共809 例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征最終納入11 項研究[12-22]均為隨機對照臨床試驗，其中最早發表于2012 年，最晚發表于2022 年。納入研究中，病例數量最少為56 例，最多為98 例，總共809 例，年齡在30～85 歲，均為確診為LEASO 或LEASO 伴有糖尿病的患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 方法學質量評價納入的11 項研究中，6 項研究報告了采用隨機分組方法，2 項研究具體描述了隨機方法，1 項研究只描述了采用計算機隨機分組，1 項研究采用就診順序先后性分組，1 項研究根據接受治療時間先后分組。僅有1 項研究提到分配隱藏和采用雙盲方法。11 項研究病例數據均完整。納入研究的風險與偏倚詳見表2。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 治療有效率共有6 項研究比較了治療有效率，經過異質性檢驗提示各研究間異質性大（P=0．040 0，I2=58%），分析原因可能是由于研究納入的患者人群和干預療程不同導致，故采用隨機效應模型分析。Meta 結果顯示，與對照組相比，試驗組治療LEASO 的有效率更高，差異具有統計學意義[RR=1．16，95%CI（1．02，1．32），P=0．030 0]，見圖2。

圖2 治療有效率森林圖Fig.2 Treatment efficiency forest plot

2.4.2 血管踝肱指數（ABI） 共有8 項研究比較了ABI，經過異質性檢驗提示各研究間異質性大（P=0．440 0，I2=0%），故采用固定效應模型分析。Meta 結果顯示，與對照組相比，試驗組治療后ABI 提高明顯，差異具有統計學意義[SMD =0．13，95% CI（0．11，0．15），P＜0．000 1]，見圖3。

圖3 血管踝肱指數森林圖Fig.3 Forest plot of the vascular ankle-brachial index

2.4.3 間歇性跛行、靜息痛、截肢率共有7 項研究比較了間歇性跛行發生率，4 項研究比較了靜息痛發生率，5 項研究比較了截肢率。經過異質性檢驗提示各研究間均無明顯異質性（P＞0．10 且I2＜50%），故采用固定效應模型分析。Meta 結果顯示，試驗組的間歇性跛行發生率比對照組更低，差異具有統計學意義[RR=0．36，95%CI（0．23，0．58），P＜0．000 1]，試驗組的靜息痛發生率比對照組更低，差異具有統計學意義[RR=0．28，95%CI（0．12，0．66），P=0．004 0]，試驗組的截肢率比對照組更低，差異具有統計學意義[RR=0．32，95%CI（0．13，0．78），P=0．010 0]。見圖4、5、6。

圖4 間歇性跛行發生率森林圖Fig.4 Forest plot of intermittent claudication incidence

圖5 靜息痛發生率森林圖Fig.5 Forest plot of the incidence of resting pain

圖6 截肢率森林圖Fig.6 Forest map of amputation rate

2.4.4 血液流變學變化共有3 項研究比較了血液流變學變化（高切黏度，低切黏度），經過異質性檢驗提示各研究間異質性大（P＜0．1，I2＞50%），分析原因可能是由于研究納入的患者人群不同導致，故采用隨機效應模型分析。Meta 結果顯示，與對照組相比，試驗組治療后高切黏度降低明顯，差異具有統計學意義[SMD=-0.89，95%CI（-1.46，-0.31），P=0.003 0]，但未發現低切黏度的差異具有統計學意義[SMD=-1.34，95%CI（-3.43，0.74），P=0.210 0]，見圖7、8。

圖7 血液流變學高切黏度森林圖Fig.7 Forest plot of blood rheological high shear viscosity

圖8 血液流變學低切粘度森林圖Fig.8 Forest plot of blood rheological low shear viscosity

2.5 亞組分析異質性檢驗顯示，各研究間的ABI、間歇性跛行、靜息痛、截肢發生率均無明顯異質性（P＞0.1 且I2＜50%）；而治療有效率、血液流變學變化（高切黏度，低切黏度）I2≥50%。因血液流變學變化（高切黏度，低切黏度）研究文獻過少，故不再進行亞組分析。為尋找治療有效率異質性來源，根據LEASO 患者是否患有DM 進行亞組分析，即DM+LEASO、LEASO 兩組。結果顯示LEASO 異質性高，而DM+LEASO 無異質性，單純LEASO 患者可能為治療有效率的異質性來源，見圖9。

圖9 治療有效率亞組分析Fig.9 Treatment efficiency subgroup analysis

2.6 發表偏倚分析對使用脈管復康片改善LEASO 患者治療有效率的相關研究文獻進行“漏斗圖”分析，結果顯示分布不完全對稱，提示可能存在潛在的發表偏倚。見圖10。

圖10 以治療有效率為結局指標的發表偏倚圖Fig.10 Publication bias plot with treatment response rate as the outcome measure

3 討論

研究基于目前針對脈管復康片的RCTs，以治療有效率、ABI、間歇性跛行、靜息痛、截肢率以及血液流變學指標作為結局指標，系統評價了脈管復康片治療LEASO 的臨床療效。Meta 分析結果顯示，脈管復康片治療組的總有效率高于對照組，間歇性跛行發生率、靜息痛發生率、截肢率低于對照組。同時，脈管復康片能夠提高ABI，降低高切黏度水平。本研究結果提示，脈管復康片治療LEASO 的臨床療效較好。

脈管復康片是由丹參、雞血藤、郁金、乳香、沒藥等組成的中成藥劑，具有活血化瘀、通經活絡的作用，臨床上主要用于瘀血阻滯，脈管不通引起的脈管炎、硬皮病、動脈硬化性下肢血管閉塞癥及腦血栓后遺癥半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜、舌強語謇及胸痹痛、胸悶心悸、氣短等[23-26]。有研究表明，丹參活血祛瘀、涼血消癰；雞血藤補血活血，通經活絡；郁金乃血中之氣藥，行氣活血而止痛；乳香和沒藥消腫生肌、活血止痛[7]。全方共奏活血化瘀，通經活絡，止痛生肌之效。因此，脈管復康片能夠有效地降低高切黏度，增加紅細胞變形能力，從而促進血液循環，減輕下肢缺血的程度。目前，關于脈管復康片的潛在藥理學作用機制尚不完全清楚。既往有研究表明，脈管復康片可能是通過改善血液微循環、抑制血小板聚集、抗纖維化、促纖維蛋白溶解等途徑發揮抗動脈粥樣硬化的作用[7]。

LEASO 是由于下肢動脈粥樣硬化斑塊形成，引起下肢動脈狹窄、閉塞，進而導致肢體慢性缺血，病變特點是以累及大、中動脈為主[27]，多見于中老年人，在臨床上通常表現為間歇性跛行、靜息痛、肢端皮溫下降、肢體潰瘍、壞疽等[28]。LEASO 的主要病因是動脈粥樣硬化，常伴有吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、慢性腎功能不全、炎癥等危險因素。一般認為LEASO 的發病是多種機制聯合作用的結果，可能的發病機制主要包括：1）損傷修復學說，內皮細胞功能異常及細胞損傷后分泌多種生長因子、趨化因子，刺激平滑肌細胞向內膜遷移、增殖、分泌細胞外基質并吞噬脂質形成平滑肌細胞源性泡沫細胞，最終形成動脈硬化斑塊。2）脂質浸潤學說，血漿中脂質在動脈內膜沉積，并刺激結締組織增生，引起動脈粥樣硬化。3）慢性炎癥學說，巨噬細胞通過聚集、分化、黏附、凋亡、吞噬、胞葬、自噬等多個環節促進動脈粥樣硬化的形成[29-31]。其他的還包括血流動力學學說、平滑肌反應學說等[32]。

既往有學者曾發表了關于脈管復康片治療LEASO 療效和安全性的系統評價[9]，研究與既往研究有所不同。首先，研究納入的均為近年發表的原始研究，而既往研究納入自建庫至2016 年3 月的原始研究，年代較久遠，而且樣本量??；其次，既往研究納入的研究數量較少（僅4 項研究），影響了結論的可靠性，而研究納入11 項研究；最后，研究在既往研究的基礎上，對臨床常見癥狀的改善情況和血流變指標均進行了效應量的合并分析，分析結果更加準確和全面。隨著中醫藥的不斷振興與發展以及人們對LEASO 的認識越發深入，中國有越來越多的臨床工作人員嘗試使用中藥輔以常規治療的方式治療LEASO，故對脈管復康片治療LEASO 的臨床療效進行系統評價是尤為重要的。

本研究具有一定的局限性。首先，納入的研究中，大多未報道具體的隨機序列產生方法，分配隱藏和盲法均不清楚，可能存在選擇和測量偏倚；其次，納入研究的患者人群和干預措施略有不同，可能會對結果造成影響；最后，研究只納入了中文文獻，可能影響結論的外推性。然而，本研究在分析方法上選擇SMD 作為計量資料的效應指標，并根據患者是否伴有DM 進行了亞組分析。因此，本研究結果具有一定的參考價值。

綜上所述，脈管復康片能夠改善LEASO 患者的間歇性跛行、靜息痛與截肢發生情況，提高血管踝肱指數，降低高切黏度水平。鑒于研究納入研究質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。