接受免疫檢查點抑制劑治療所致免疫相關不良事件與晚期原發性肝癌患者療效的關聯分析

胡志強 門奮勇 劉冬

免疫檢查點抑制劑(ICI)通過阻斷腫瘤浸潤淋巴細胞共抑制性信號通路來截斷腫瘤微環境中免疫檢查點介導的免疫功能抑制,起到增強機體抗腫瘤免疫應答的作用[1-3]。PD-1/PD-L 1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1,恢復T細胞抗腫瘤活性,發揮機體免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷作用[4,5]。目前,ICI已廣泛應用于臨床,隨之出現了一些因機體免疫系統功能恢復或增強而導致的特殊自身免疫毒性反應,即為免疫相關不良事件(irAE)[6,7]。irAE通常影響機體多個系統,不同個體之間irAE嚴重程度不同。本研究探討irAE的發生與免疫治療效果的關聯。

資料與方法

一、研究對象

納入2019年1月至2022年1月接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合方案治療的晚期原發性肝癌患者80例,男性69例、女性11例,年齡66(54,78)歲。納入病例經病理確診為原發性肝癌,處于局部晚期或存在遠處轉移。排除標準:免疫缺陷性疾病、免疫治療禁忌;合并嚴重器質性疾病;失訪或退出研究者。

二、研究方法

記錄病例臨床特征以及病理數據。遵循PD-1/PD-L1抑制劑藥物說明書規定用藥劑量與方法使用,根據用藥期間患者irAE情況調整方案,治療間隔多設置為每3月重復。ICI治療后每間隔2周期完善CT/MRI檢查,療效評估基于實體瘤療效評價標準,為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)[8,9]。統計并觀察以下指標:irAE、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進展生存期(PFS)以及總生存期(OS)。ORR=(CR+PR)/總例數,DCR=(CR+PR+SD)總例數。參照常見不良反應事件評價標準CTCAE 5.0版評價免疫治療期間irAE及其嚴重等級[10]。

三、統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計處理。計數資料以例數(%)表示,采取Fisher精確檢驗或卡方檢驗比較;Log-rank檢驗用于比較組間生存率。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

80例晚期原發性肝癌患者ICI使用特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗以及帕博利珠單抗治療。在免疫治療期間,45例(56.2%)患者出現了63次irAE,其中8例(10.0%)患者出現11次≥3級的irAE,從接受ICI治療到irAE發生中位時間為2.4個月。常見irAE分別為皮疹/白癜風14次(22.2%)、反應性皮膚毛細血管增生癥23次(36.5%)、甲狀腺功能減退10次(15.9%)、肝炎6次(9.5%)、胰腺損傷3次(4.8%)、肺炎3次(4.8%)、腹瀉/結腸炎2次(3.2%)、血液毒性以及神經毒性各1次(1.6%),無死亡病例。

二、irAE與免疫治療效果的關聯

45例發生irAE的患者達到CR、PR、SD、PD分別為0例、18例(40.0%)、19例(42.2%)、8例(17.8%);未發生irAE患者為35例,達到CR 1例(2.8%)、PR 5例(14.3%)、SD 10例(28.6%)、PD 19例(54.3%)。發生、未發生irAE患者ORR分別為40.0%(18/45)、14.3%(5/35),差異有統計學意義(P<0.05);發生、未發生irAE患者DCR分別為82.2%(37/45)、42.9%(15/35),差異有統計學意義(P<0.05)。

三、irAE發生與預后的關系

納入病例均完成隨訪,中位隨訪時間為10.5個月。至隨訪截止時間,發生、未發生irAE患者中位PFS分別為10.4個月、4.3個月,差異有統計學意義(P<0.05);發生、未發生irAE患者中位OS分別為17.6個月、8.8個月,差異有統計學意義(P<0.05)。

討 論

隨著免疫治療在臨床實踐中的廣泛應用,PD-1/PD-L1抑制劑作用機制及其不良反應越來越受到重視[11,12]。在拮抗腫瘤的同時,包括PD-1/PD-L1抑制劑在內的ICI也會對正常機體組織帶來免疫損傷。相較于化療相關毒副作用,irAE發生率并不高,以皮膚反應和器官特異性免疫相關不良事件多見。本研究中,irAE發生率為56.2%,≥3級irAE發生率為10.0%,未出現irAE相關死亡病例。與先前一項以國內病例為主的irAE薈萃分析結論相似[13]。不同的是,該項研究中的嚴重irAE(≥3級)發生率僅為3.0%,這可能與本研究納入病例較少、研究對象僅為晚期原發性肝癌有關。

通過預測指標識別可能從ICI治療中獲益的患者是當前研究熱門方向。Freeman-Keller等[14]報道,發生irAE的不可手術轉移性黑色素瘤患者較未發生者OS明顯延長,差異有統計學意義;進一步亞組分析提示≥3級irAE患者OS獲益更為顯著,出現皮膚反應與患者OS獲益顯著相關。Ricciuti等[15]報道,接受納武利尤單抗治療的晚期NSCLC患者irAE發生率為43.6%,irAE組無論是PFS還是OS,均顯著優于無irAE組,多因素分析指出irAE的出現是接受ICI治療晚期NSCLC患者預后的評價指標[15]。本研究發現,發生irAE的患者中位PFS、OS顯著長于未發生irAE患者。

總之,對于晚期肝癌患者,接受PD-1/PD-L1抑制劑治療顯示出良好的療效及安全性,同時irAE的發生與患者免疫治療效果及臨床結局之間存在相關性,是預測療效的潛在標志物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。