新生兒高膽紅素血癥并發腦損傷的風險預測Nomogram模型研究

陳冰瑩 張瑞 張鴻日

1商丘市第一人民醫院新生兒重癥監護室，商丘 476000；2河南科技大學第一附屬醫院神經血管外科，洛陽 471000

新生兒高膽紅素血癥（neonatal hyperbilirubinemia，NHB）又稱新生兒黃疸，是新生兒最常見的疾病［1］。據報道，60%～80%的新生兒會在出生后1周內出現NHB，約占我國新生兒住院病例的49.1%［2］。持續的NHB可對患兒中樞神經細胞產生不可逆性侵害，造成腦組織損傷，病情嚴重者會威脅患兒生命健康［3］。因此，明確NHB并發腦損傷的危險因素，盡早識別可能發生腦損傷的高危患兒，及時采取預防或治療措施，對改善NHB患兒的預后具有重要的臨床意義。Nomogram模型是一種臨床新興的可視化統計模型，能夠以回歸分析為基礎將篩選出的預測因子進行整合，并得出相關事件的發生概率［4］，方便臨床高效篩選出高危患者，并及時采取個體化干預措施，被廣泛應用于臨床疾病發病風險預測與診斷、疾病預后情況評估［5］。既往國內外均已有NHB患兒并發腦損傷影響因素的相關報道［6-8］，而構建風險預測的量化模型可以對NHB患兒并發腦損傷進行個性化預測。因此，本研究通過logistic回歸分析篩選出NHB患兒并發腦損傷的影響因素，并以此構建風險預測Nomogram模型，為臨床NHB并發腦損傷的預防和治療提供參考。

資料與方法

1.一般資料

選取2021年2月至2023年2月商丘市第一人民醫院收治的133例NHB患兒作為研究對象進行前瞻性研究。其中男77例，女56例，胎齡36～44（39.07±1.24）周，入院日齡2～27（4.55±0.73）d，出生體質量2.4～4.3（3.53±0.51）kg，經陰道分娩82例、剖腹產51例，早產21例，NHB持續時間2～11（4.62±0.78）d，血清總膽紅素（total bilirubin，TB）235～540（343.29±56.13）μmol/L，血清游離膽紅素（unconnect bilirubin，UCB）176～381（289.56±32.62）μmol/L，血清白蛋白（albumin，ALB）30.5～39.7（36.85±3.14）g/L，膽紅素/白蛋白（bilirubin/albumin，B/A）0.58～1.14（0.66±0.10）；新生兒神經行為測定（Neonatal Behavioral Neurological Assessment，NBNA）評分33～40（38.75±1.09）分；膽紅素所致神經功能障礙（bilirubin induced neurological dysfunction，BIND）評分0～8（2.55±0.41）分；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）缺乏癥9例；血型不合溶血癥17例。

⑴納入標準：①患兒均符合《實用新生兒學（第4版）》［9］中NHB相關診斷標準，血清TB≥221 μmol/L；②日齡0～27 d；③入院前無治療史；④患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。⑵排除標準：①有新生兒窒息患兒；②孕期存在宮內感染；③因缺血缺氧性腦病、顱內出血、顱內感染、癲癇及其他原因導致的神經系統損傷患兒；④存在先天畸形及遺傳代謝病；⑤存在先天性聽力障礙或有聽力障礙家族史。

本研究通過商丘市第一人民醫院醫學倫理委員會批準（批準文號20201104）。

2.方法

2.1.分組及臨床資料收集 收集患兒的臨床資料進行單因素和多因素logistic回歸分析。⑴一般資料：性別、胎齡、日齡、出生體質量；⑵臨床資料：產式、是否早產、NHB持續時間；⑶實驗室指標：血清TB、UCB、ALB、B/A水平；⑷新生兒神經行為評估：NBNA評分、BIND評分；⑸合并癥：G-6-PD缺乏癥、血型不合溶血癥。

2.2.NHB并發腦損傷診斷標準 入院28 d后將患兒是否并發腦損傷分為腦損傷組（25例）和非腦損傷組（108例）。腦損傷組符合《諸福棠實用兒科學（第8版）》［10］中NHB并發腦損傷的相關診斷標準：⑴伴有NHB出現的神經系統癥狀，包括嗜睡、反應差、哭聲高尖、角弓反張、肌張力異常、抽搐、昏迷等；⑵顱腦核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查存在典型雙側蒼白球或下丘腦對稱性T1W1高信號改變；⑶腦干聽覺誘發電位檢查存在不同程度異常；⑷排除顱內感染、缺血缺氧性腦病等先天性神經系統疾病。

3.統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。計量資料經Shapiro-Wilk檢驗均符合正態分布，以均數±標準差（）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。采用單因素和多因素logistic回歸分析篩選NHB患兒并發腦損傷的影響因素，利用R（R4.1.0）軟件包和rms程序包進一步構建Nomogram模型，以一致性指數（concordance index，C-index）量化模型預測性能，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）、校準曲線對模型預測效能進行驗證，采用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估模型的臨床凈收益。

結果

1.NHB患兒并發腦損傷的單因素分析（表1）

133例NHB患兒中有25例并發腦損傷，發病率為18.80%（25/133），根據患兒是否并發腦損傷分為腦損傷組（25例）和非腦損傷組（108例）；腦損傷組和非腦損傷組患兒性別、胎齡、入院日齡、出生體質量、產式、血型不合溶血癥占比差異均無統計學意義（均P＞0.05）；腦損傷組早產、G-6-PD缺乏癥占比、NHB持續時間、血清TB、UCB、B/A水平、BIND評分均高于非腦損傷組，血清ALB水平、NBNA評分均低于非腦損傷組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.NHB患兒并發腦損傷的多因素logistic回歸分析

共線性檢驗結果顯示，血清TB、ALB水平與血清B/A，NBNA評分與BIND評分有顯著的多重共線性（VIF ＞10），故剔除血清TB、ALB水平和NBNA評分因素。將單因素分析結果中其余差異有統計學意義的因素記為自變量并賦值（早產：是=1，否=0；NHB持續時間：自測值；血清UCB水平：自測值；血清B/A水平：自測值；BIND評分：自測值；是否合并G-6-PD缺乏癥：是=1，否=0），將是否并發腦損傷記為因變量并賦值（是=1，否=0）。經logistic多因素回歸分析可知，早產、NHB持續時間、血清UCB水平、血清B/A水平、BIND評分、合并G-6-PD缺乏癥均是NHB患兒并發腦損傷的獨立危險因素（OR=2.798、3.525、4.563、5.496、3.800、3.963，均P＜0.05），見表2。

表2 133例NHB患兒并發腦損傷危險因素的多因素logistic回歸分析

3.NHB患兒并發腦損傷的風險預測Nomogram模型建立（圖1）

圖1 133例NHB患兒并發腦損傷的風險預測Nomogram模型

基于多因素分析篩選出的獨立危險因素（早產、NHB持續時間、血清UCB水平、血清B/A水平、BIND評分、合并G-6-PD缺乏癥）建立NHB患兒并發腦損傷的風險預測Nomogram模型。根據每個變量在對應評分標尺上的位置進行賦分，將各變量得分相加得到總分，總分所對應并發腦損傷發生風險軸上的點，即為NHB患兒并發腦損傷的預測概率。

4.NHB患兒并發腦損傷的風險預測Nomogram模型驗證

NHB患兒并發腦損傷的風險預測Nomogram模型擬合優度檢驗結果顯示，C-index為0.875（95%CI：0.821～0.916），提示Nomogram模型區分度良好；校準曲線與理想曲線擬合反映良好，說明預測值與實測值基本一致，提示Nomogram模型預測準確性良好，見圖2；ROC曲線下面積（AUC）為0.835（95%CI：0.761～0.894），靈敏度為88.00%，特異度為73.15%，提示模型區分度良好，見圖3；DCA評估模型的臨床應用價值，結果顯示當閾值概率在3%～100%范圍內時，模型具有高凈獲益值，見圖4。以上均表明本模型預測能力良好。

圖3 133例新生兒高膽紅素血癥（NHB）患兒并發腦損傷的Nomogram模型受試者工作特征曲線（ROC）驗證

圖4 133例新生兒高膽紅素血癥（NHB）患兒并發腦損傷的Nomogram模型決策曲線分析（DCA）驗證

討論

NHB并發腦損傷主要是由于新生兒的血腦屏障發育不完善，血液中膽紅素水平上升可透過患兒血腦屏障影響腦細胞的氧化作用和能量代謝，導致短期或長期的腦神經發育障礙，最終造成腦組織損傷，對患兒的生命健康及其家庭的生活造成很大影響［11］。Chang等［12］報道顯示，114例NHB患兒有23例并發腦損傷，發生率為20.18%；王晶［13］研究表明，188例NHB患兒有67例并發腦損傷，發生率為35.64%。本研究中，133例NHB患兒中有25例并發腦損傷，發病率為18.80%，與上述文獻存在差異，可能與患兒體質差異及遺傳因素等有關。因此，早期識別NHB并發腦損傷的危險因素并構建風險預測模型對預防腦損傷的發生，改善患兒結局有積極意義。

本研究結果顯示，早產、NHB持續時間、血清UCB水平、血清B/A水平、BIND評分、合并G-6-PD缺乏癥均是NHB患兒并發腦損傷的獨立危險因素。Kang等［14］研究結果顯示，血清B/A和BIND評分均可作為預測急性膽紅素腦病不良結局的早期預測因素，本研究同樣發現血清B/A水平、BIND評分均是NHB患兒并發腦卒中的獨立危險因素，并在上述基礎上對NHB患兒并發腦損傷的獨立危險因素進行了更加全面的分析。膽紅素是血紅蛋白的終末產物，具有較強的抗氧化作用，能夠在一定程度上彌補新生兒機體抗氧化自由基的能力，對新生兒起到保護作用［15］。但NHB患兒由于膽紅素生成過多，使患兒機體存在脂質過氧化的情況［16］，且血清中過多的UCB可透過患兒血腦屏障使神經元細胞鈣離子內流增多導致神經元凋亡，對中樞神經系統發生不可逆損傷，并發腦損傷的可能性大大提高［17］。與足月兒相比，早產兒各系統發育更加不成熟，血腦脊液屏障功能較弱，使膽紅素更容易進入腦組織，提高并發腦損傷的概率［18］。隨著NHB持續時間的增長，透過患兒血腦屏障進入腦組織的UCB水平升高，使患兒并發腦損傷的可能性升高［19］。既往研究顯示，導致神經損傷的關鍵是UCB，ALB可通過與UCB結合減少膽紅素通過血腦屏障，進而改善UCB所致的腦損傷［20］。B/A值是臨床常用估測UCB的指標，B/A值越大，UCB越多，發生腦損傷的風險增加［21］。BIND代表膽紅素神經毒性引起的新生兒一系列神經系統表現和后遺癥，其中包括對精神狀態、肌張力、哭聲等的影響程度，得分越高，提示神經系統功能受損越重，因此，并發腦損傷的可能性隨之升高［22］。G-6-PD缺乏癥的實質是由于G-6-PD基因突變使紅細胞發生過氧化損傷，從而引起溶血反應，導致短時間內TB急劇上升，增大發生腦損傷的風險［23］。

Nomogram是一種用于預測分析事件結局的統計學模型，以指導臨床決策［24］。本研究通過多因素logistic回歸分析篩選出NHB并發腦損傷的獨立危險因素構建Nomogram模型，根據患兒獨立危險因素的特征，計算各獨立危險因素得分，將各獨立危險因素得分相加得到總得分，找到總分在風險圖上對應的風險值，即為NHB患兒并發腦損傷的預測概率。此外，本研究為保證預測結果的準確性，避免模型過度擬合，采用C-index、ROC、校準曲線和DCA多種驗證方式進行模型驗證，使研究結果更具有可信度［25］。ROC、校準曲線驗證結果顯示該模型區分度和預測準確性良好，DCA評估模型的臨床應用價值，結果顯示當閾值概率在3%～100%范圍內時，模型具有高凈獲益值，以上均表明本模型的預測能力良好，具有較高的臨床應用價值。Rauf等［26］報道指出，NHB患兒并發急性膽紅素腦病的患病率為16%，早產是NHB患兒并發急性膽紅素腦病的重要危險因素，本研究結果與該報道相一致。本研究通過探討影響NHB患兒并發腦損傷的危險因素，并以此為依據構建了Nomogram風險預測模型，可以指導臨床高危人群的篩查和制定個性化治療措施。

綜上所述，早產、NHB持續時間、血清UCB水平、血清B/A水平、BIND評分、合并G-6-PD缺乏癥是NHB患兒并發腦損傷的獨立危險因素，在此基礎上構建的Nomogram模型可直觀、準確地預測NHB患兒并發腦損傷的風險，具有良好的預測效能和臨床應用價值。

作者貢獻聲明陳冰瑩：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，統計分析；張瑞：采集數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析；張鴻日：采集數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，支持性貢獻