卵巢癌合并副腫瘤腎病綜合征1例

高本雪 李綿利 耿海濤 孫霖

濱州醫學院附屬醫院腫瘤科，濱州 256603

據統計，1994—1999年至2016—2018年間，全球女性的卵巢癌病死率下降到了10%，但卵巢癌仍是目前病死率最高的婦科惡性腫瘤，然而其發生腎臟副瘤綜合征的病例并不多見。惡性腫瘤相關性腎臟疾病，在廣義上，是指由于腫瘤直接侵犯腎臟、免疫機制影響及高尿酸血癥、低鈣或高鈣血癥等腫瘤代謝異常及腫瘤治療藥物所引起的腎損害。我們通常所說的惡性腫瘤相關性腎臟疾病主要是指由免疫機制所致的腎臟損害，是表現在腎臟的副瘤綜合征，即副腫瘤腎病綜合征（paraneoplastic nephrotic syndrome，PNS）。

在1966年Lee等［1］首次提出腎外腫瘤與腎病綜合征之間的關聯之后，越來越多的臨床工作者開始對這種較常見的繼發性腎病綜合征進行報道及研究。在這些病例報道中，以肺癌［2-3］、結腸癌［4］及淋巴瘤［5］等實體瘤最常見，在這些病例中，不乏有在應用類固醇藥物后療效不佳或出現耐藥后，進一步檢查確診惡性腫瘤的情況。而對于惡性腫瘤相關腎臟疾病的病理類型以膜性腎病（membranous nephropathy，MN）最為常見［6］。就這些報道來看，卵巢癌合并腎病綜合征的病例并不多見。而在已有的PNS相關病例報道及臨床研究中，我們可以得出：與婦科腫瘤相關的副腫瘤綜合征涉及神經［7］、眼科［8-9］、皮膚［10］、風濕病［11］、內分泌［12］、血液和腎臟［13］系統。這些系統疾病的癥狀可以在癌癥診斷前、診斷時或診斷后表現出來，也可能在癌癥復發時發生［14］。本文通過分享卵巢癌合并腎病綜合征患者的臨床表現及體征、影像及病理檢查、診斷及治療的特點進行討論總結，望能為副腫瘤綜合征患者的鑒別及診療提供更多線索。

病例資料

1.一般資料

該患者為77歲的老年女性，因“血尿1 d”于2022-01入住濱州醫學院附屬醫院腎內科。患者15年前有“急性腎盂腎炎”病史，自述已治愈。15年前曾因“膽囊結石”行膽囊切除術。家族史無特殊。于2021-07查體發現尿常規異常，偶有眼瞼、雙下肢水腫，尿中可見細膩不易消散的泡沫，伴有夜尿增多，就診于外院，完善尿常規：尿蛋白3+，尿潛血（+-）；生化：白蛋白31.8 g/L，鈣2.07 mmol/L，谷丙轉氨酶11 U/L，谷草轉氨酶17 U/L，肌酐48.2 μmol/L，尿酸213.3 μmol/L，鉀3.49 mmol/L；類風濕因子92 IU/ml；癌胚抗原（CEA）6.51 μg/L，癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）102.87 U/ml；胸腹+盆腔CT：1.膽囊術后改變，2.胸骨柄骨質密度增高，3.腹膜后增大淋巴結，4.腸系膜脂膜炎，5.右肺下葉磨玻璃結節，6.雙肺微小結節；正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）提示：中腹部腸系膜區、腹主動脈左側旁及左側髂血管旁多發增大淋巴結伴糖代謝異常增高，不除外惡變可能。診斷為：1.慢性腎小球腎炎，2.膽囊術后，3.腹部診斷性影像學異常。患者1 d前出現肉眼血尿，伴有膀胱刺激征，排尿次數增多及腰痛。

2.治療過程

入院后完善查體及檢查。查體：體溫36.0 ℃，脈搏117次/min，呼吸頻率22次/min，血壓121/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙下肢有輕度凹陷性水腫。主要實驗室及影像學檢查如下。尿肌酐25 936.27 μmol/L，尿微量白蛋白27 459.55 mg/L，尿微比尿肌酐9 360.25 mg/g；泌尿系彩超：示膀胱炎癥樣改變。PET-CT（圖1）：1.左附件區腫塊伴氟代脫氧葡萄糖（FDG）高代謝（2.9 cm×2.4 cm）；2.腹腔腸系膜間隙、腹主動脈左旁、左髂血管走行區多發FDG高代謝淋巴結（2.5 cm×1.8 cm）。腹膜后淋巴結穿刺病理（圖2）：查見轉移性低分化腺癌，結合免疫組化標志物考慮卵巢高級別漿液性癌轉移可能大，建議臨床進一步檢查。免疫組織化學染色：CK7+，CK20-，Villin-，PAX8-，CA125+，CA19-9局灶+，P53彌漫強+，WT-1-，ER-，PR-，CDX2-，SATB2-，Ki-67陽性率約80%。腎臟穿刺活檢（圖3）：1.MN Ⅰ期伴局灶球性硬化，2.亞急性腎小管間質腎炎。綜上，結合病理考慮卵巢來源惡性腫瘤，卵巢癌伴腹、盆腔淋巴結轉移可能。盆腔少許積液。患者卵巢癌診斷明確，考慮患者為PNS，首先針對腫瘤進一步治療，轉入本科后，完善血常規及生化等相關指標檢查，排除化療禁忌，于2022-02-22開始給予紫杉醇聯合順鉑（TC）方案（具體劑量：紫杉醇180 mg d1，順鉑400 mg d1）全身化療1個周期，后于當地醫院行全身化療3個周期，于2022-06-06再次就診于本科，并完善相關影像學檢查（圖4）。

圖1 正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）示：1.左附件區腫塊伴氟代脫氧葡萄糖（FDG）高代謝（2.9 cm×2.4 cm）；2.腹腔腸系膜間隙、腹主動脈左旁、左髂血管走行區多發FDG高代謝淋巴結（2.5 cm×1.8 cm）

圖2 腹膜后淋巴結穿刺病理圖（鏡下HE染色，10×10）

圖3 腎臟穿刺病理圖。A：HE染色，100×；B：免疫熒光染色，200×

圖4 新輔助化療后復查腹部及盆腔CT：腹膜后、腸系膜根部稍大淋巴結，盆腔內稍大淋巴結

3.治療結果與轉歸

患者行4次TC方案化療后復查CT示：膽囊術后。雙腎形態欠規則，強化欠均勻。腹膜后、腸系膜根部稍大淋巴結。膀胱炎癥樣改變。盆腔內稍大淋巴結。臨床療效評價為部分緩解（PR），遂轉入婦科，排除手術禁忌后，于2022-06-17行經腹筋膜外全子宮+雙附件切除術+腹膜后淋巴結清掃術+大網膜、闌尾切除術，術后恢復可。術后病理見圖5、6。全子宮+雙附件：1.左側輸卵管傘端查見殘存癌，腫物長徑約0.8 cm；宮體、宮頸、雙側卵巢及右側輸卵管均未查見癌。2.絕經后子宮內膜并子宮內膜息肉，慢性子宮頸炎伴腺體鱗化，雙側卵巢及右側輸卵管未見特殊。1.標記左側盆腔淋巴結（0/8）及右側盆腔淋巴結（0/14）內可見鈣化，均未查見轉移癌。2.送檢大網膜組織內未查見轉移癌。3.慢性闌尾炎。后復查CT（圖7）示病情穩定。繼續行術后輔助化療4個周期，方案劑量同前，期間復查CEA、CA125、CA153、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）等腫瘤標志物進行性降低并穩定在正常值范圍內，末次化療于2022-09結束。

圖5 卵巢術后病理圖（鏡下HE染色，10×10）

圖6 淋巴結術后病理圖（鏡下HE染色，4×10）

圖7 手術后復查盆腔CT：子宮及附件切除術后；盆腔內雙側液性低密度，左側為主——考慮淋巴囊腫可能；左側腹股溝區稍大淋巴結，膀胱壁略厚

討 論

在我國，卵巢癌年發病率居女性生殖系統腫瘤第3位，且其病死率位于女性生殖道惡性腫瘤之首。大多數患者明確診斷時已為晚期，Ⅲ期患者的5年生存率為27%，Ⅳ期患者為僅13%。據臨床數據統計，約20%的腫瘤患者會發生副腫瘤綜合征，其中有10%～20%的癌癥患者在發病前或發病時會出現副腫瘤綜合征，其中尤以肺癌、乳腺癌、卵巢癌多見。如果能夠注意到副腫瘤綜合征，并進一步進行檢查，可及時發現腫瘤，做到早診早治，因此，正確認識副腫瘤綜合征對惡性腫瘤的診斷及治療有重要意義。卵巢癌合并副腫瘤綜合征并不十分罕見，但由于卵巢癌起病的隱匿性，或由于副腫瘤綜合征癥狀的掩蓋，診斷時可能會被忽略，從而延誤治療。有研究提出，通常在癌癥診斷前后的6個月內腎病蛋白尿的癥狀出現，要考慮副腫瘤綜合征的可能［15］。當然，最終的診斷還需根據病理結果及療效綜合判斷。PNS相對來說較為罕見，其臨床表現、病理生理機制、治療和預后取決于相關惡性腫瘤的類型。與實體瘤相關的腎病綜合征的病理類型以MN最為常見，與霍奇金淋巴瘤相關的則以腎小球微小病變、膜增生性腎炎等為主［16］。

1.臨床表現

卵巢癌患者早期大多沒有特異癥狀，本報道病例首先以“血尿”就診，查體見雙下肢輕度凹陷性水腫，無其他特異性表現。多數研究報道，卵巢癌合并腎病綜合征的患者在臨床表現上以腎病綜合征為主，即大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥等，上述表現在確診卵巢癌后應考慮兩病間的關聯性。

2.影像學表現

卵巢腫瘤根據組織病理學特征可分為上皮細胞腫瘤、生殖細胞腫瘤、性索間質腫瘤和轉移性腫瘤。其中最常見的類型為上皮細胞腫瘤，在上皮細胞腫瘤中最常見的為高級別漿液性癌。盡管它們的影像學表現通常是非特異性的，但其與大體病理表現非常相似，影像學與病理的相關性有助于更深入地了解卵巢癌亞型［17］。在影像學上，高級別通常表現為囊性腫塊及數量不定的固體組織，有些腫瘤表現為整個固體包塊。并且，常見有乳頭狀突出，在CT上通常表現為強烈增強。高達58%的病例為雙側轉移，在診斷時通常為晚期疾病，包括腹膜轉移［18］。在少數病例中，CT上可以看到腫瘤實性成分或乳頭狀突出物的高度衰減，組織學分析與沙礫體鈣化相對應［19］。

3.病理診斷

患者腎臟穿刺病理免疫組化示免疫球蛋白G（IgG）沿腎小球毛細血管袢呈彌漫性強顆粒狀染色，提示MN；同時腹膜后淋巴結及卵巢癌術后病理支持卵巢漿液性癌診斷。目前公認的PNS診斷標準如下：（1）腫瘤完全手術切除后的臨床和組織學緩解，或化療引起的疾病完全緩解，與腫瘤復發相關的腎臟復發；（2）兩種疾病之間的病理聯系，包括在免疫沉積物中檢測到腫瘤抗原和抗腫瘤抗體。此外，如本例患者，在診斷為惡性腫瘤前或后6個月出現腎病蛋白尿，則兩者極有可能存在因果關系。

4.治療及預后

目前，卵巢癌治療的主要手段仍是手術和化療，本例患者為卵巢癌合并MN，根據中國臨床腫瘤學會《卵巢癌診療指南（2021年版）》［20］，給予患者含鉑方案新輔助化療4個周期后再次進行評估手術可能。目前，患者已完成手術治療及術后輔助化療。住院期間未針對腎病綜合征進行特殊治療，目前，患者無蛋白尿、肉眼血尿及水腫等表現，腎病綜合征的癥狀較前減輕，提示患者的腎病綜合征是與卵巢癌有關的副腫瘤綜合征。

有研究提出，惡性腫瘤相關性腎病患者的腎小球有更多的炎性細胞浸潤，其機制可能是含有腫瘤相關抗原的免疫復合物的沉積引發了促炎分子的釋放［21］，有基礎實驗表明，肺癌細胞的分泌蛋白能夠誘導腎炎以及腎小球結構及功能的喪失，加快腎臟的病理進程［22］。目前，PNS與腫瘤合并原發性腎病綜合征的鑒別主要依靠在干預腫瘤期間，對腎病綜合征的進展情況的監測。展開來說，以腎病綜合征起病的病例，主要的臨床表現為低蛋白血癥及大量蛋白尿，對于PNS的治療，在控制原發腫瘤有效之后，腎病綜合征常得以緩解，若腫瘤復發，腎病綜合征的癥狀則會再次出現［13］；對于腫瘤合并原發性腎病綜合征的治療，控制原發腫瘤有效之后，腎病綜合征的癥狀通常無法明顯緩解，提示二者之間并無特殊聯系。因此，在腫瘤的診療過程中，應把握兩者在臨床表現及病理方面的聯系，避免誤診，對腫瘤患者進行更早的干預，尤其是類似于卵巢癌發病較為隱匿的腫瘤，副腫瘤綜合征或許能成為部分病例確診的第一站“哨兵”。目前，我們對患者的隨訪時間尚短，還無法全面解讀此病例。隨著未來對惡性腫瘤相關副腫瘤綜合征的深入研究，可能會更加明確地闡釋惡性腫瘤相關腎病綜合征的發病機制，改善患者的預后。

作者貢獻聲明高本雪：實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章；李綿利：對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，指導，支持性貢獻；耿海濤：采集數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，指導；孫霖：分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導