基因檢測指導難治性高血壓用藥有效性及安全性的系統評價

李海志，李 特，胡曉倩，屈銘鴻

（1.云南省阜外心血管病醫院藥劑科，云南 昆明 650000；2.云南經濟管理學院醫學院，云南 昆明 650000）

2018 年美國心臟協會（AHA）難治性高血壓的診治管理科學聲明中定義難治性高血壓為：在改善生活方式基礎上，聯合使用3 種不同類型降壓藥物，且每種藥物均達到最大劑量或最大耐受劑量的情況下，血壓仍在目標值以上或者需要≥4 種降壓藥聯合使用才能使血壓降至目標值[1]。在目前臨床實踐中，對于難治性高血壓的治療原則為在生活方式改良和心理干預基礎上進行合理的三聯或四聯降壓藥物治療，劑量充分，服藥規律，長期維持，但是此種聯合用藥及加大劑量的給藥方式對于難治性高血壓患者而言，這無疑增加了患者用藥負擔、腎臟負擔，相應藥物副作用也會隨之而來。藥物基因組學是以藥物的效應及安全性為目標，研究各種基因突變與藥效及安全性的關系，來改善患者的治療效果。研究發現[2]，基因表型的不同可導致降壓藥的療效存在顯著差異。此外，藥物基因組學檢測通過識別可被藥物干預的疾病相關基因和信號通路，可以用于指導疾病的靶向藥物治療，進而實現精準用藥。但目前通過基因檢測指導來治療難治性高血壓仍缺乏相應的循證藥學證據。為進一步探討基因檢測指導難治性高血壓的療效及安全性，本研究通過系統評價進行分析，旨在為臨床用藥提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：國內或者國外公開發表的隨機對照實驗（randomized controlled trial，RCT）；②語種：限定為中文和英文；③研究對象：確診為難治性高血壓的患者；④干預措施：研究組干預措施為基因指導高血壓用藥，對照組干預措施為高血壓常規用藥；⑤結局指標：以收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血壓控制效果以及不良反應為主要結局指標。

1.1.2 排除標準 ①重復發表的文獻；②動物實驗文獻；③無法提取本研究所需數據的文獻；④數據類型不符合的文獻；⑤不是中文或者英文的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索萬方、維普中文期刊、中國知網、PubMed、EMbase、Medline、Cochrane圖書館和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）數據庫中從建庫之日起至2022 年8 月公開發表的使用基因檢測指導難治性高血壓的相關文獻，中文檢索詞為“基因檢測”“難治性高血壓”“有效性”“安全性”；英文檢索詞及檢索策略為：#1 AND #2 AND#3 AND#4（其中#1：gene detection OR genetic testing OR gene test；#2：resistant hypertension OR refractory hypertension；#3：effectiveness OR efficiency OR availability；#4：safety OR security）。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價 本研究文獻篩選以及資料的提取用于數據統計分析，由2 名人員根據納入及排除標準獨立完成，篩選結果進行交叉核對，如遇分歧，則由另一名研究者協助判斷。資料提取包括文獻發表年份、第一作者、研究組與對照組例數、不良反應發生率、血壓控制效果比較、收縮壓降壓范圍、舒張壓降壓范圍等數據。所納入的文獻質量評價采用Cochrane 偏倚風險表評價，偏倚風險評價指標為是否運用了隨機方法、是否隱蔽分組、盲法的使用情況，是否記錄了完整的數據、是否進行了選擇性報告和是否存在其他偏倚等方面評價，評價結果為“低風險”“高風險”以及“未知風險”。

1.4 統計學方法 采用RevMan5.3 軟件進行統計學分析，在結局指標中，對單位進行統一。連續性變量的數據采用加權均數差（WMD）描述，二分類變量數據采用優勢比（）描述，區間估計分析此案有95%置信區間（）描述。采用2進行異質性大小分析。當2＜50%時，說明各研究間統計學異質性較小，則采用固定效應模型合并效應量；當2＞50%時，說明各研究間統計學異質性較大，則采用隨機效應模型進行分析。若＜0.05 則表示差異有統計學意義。漏斗圖的繪制采用RevMan5.3 軟件，用以判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果 初步檢索各數據庫得到2154 篇相關文獻，然后根據ENDNOTE 軟件篩除重復的文獻后閱讀文獻納入66 篇，刪除42 篇結局指標不一致文獻后，仔細閱讀全文最終納入24 篇文獻。其中18 篇中文文獻[3-20]，6 篇英文文獻[21-26]，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 文獻質量評價結果 納入的24 篇文獻[3-26]中均為隨機對照試驗，有16 篇[3，5，8，9，12-16，18，19，21，23-26]進行了隱蔽分組，有15 篇[4，5，7，9-12，14，19-21，23-26]采用盲法分析，治療過程中所有文獻在研究終點的病例數與入組時一致，納入文獻的方法學質量評價風險偏倚圖見圖2。

圖2 收縮壓的Meta 分析森林圖與方法學質量評價風險偏倚圖

2.3 納入文獻的基本特征 納入的24 篇文獻[3-26]中一共涉及了4888 例患者，其中研究組2617 例，對照組2271 例。研究組使用基因指導用藥治療，對照組使用常規用藥治療，結局指標包括收縮壓、舒張壓、血壓控制效果比較以及不良反應發生率，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 收縮壓 納入的24 篇文獻[3-26]全部記錄了收縮壓的降壓數據，共納入4888 例患者，其中研究組2617 例，對照組2271 例。異質性檢驗顯示，各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示試驗組收縮壓降低效果優于對照組，差異有統計學意義[=-10.40，95%（-14.67，-6.14），＜0.000 01]，見圖2。

2.4.2 舒張壓 納入的24 篇[3-26]文獻報告了舒張壓的降壓數據，共納入4888 例患者，其中研究組2617例，對照組2271 例。異質性檢驗顯示，各研究間存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示研究組舒張壓降低效果優于對照組，差異有統計學意義[=-4.32，95%（-7.26，-1.38），=0.004]，見圖3。

圖3 舒張壓的Meta 分析森林圖

2.4.3 總有效率 納入的文獻中有3 篇[3，19，20]提到了血壓控制效果的總有效率，其中研究組420 例，對照組254 例。異質性檢驗顯示，各研究間無異質性（2=34%，=0.22），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，研究組血壓控制效果總有效率優于對照組，差異有統計學意義 [=0.12，95%（0.03，0.21），=0.01]，見圖4。

圖4 總有效率的Meta 分析森林圖

2.4.4 不良反應發生率 本研究中有6 篇文獻[3，4，6，9，13，15]報告了不良反應的發生，其中研究組545 例，對照組484 例。異質性檢驗顯示，各研究間無異質性（2=0，=0.69），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，研究組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義[=0.28，95%（0.18，0.46），＜0.000 01]，見圖5。

圖5 不良反應發生率的Meta 分析森林圖

2.4.5 發表偏倚分析 納入的全部文獻[3-26]記錄了收縮壓的數據結果，利用RevMan5.3 統計學軟件針對收縮壓進行漏斗圖的繪制，結果顯示，漏斗圖兩側分布不對稱，且各研究散點沒有全部分散在漏斗圖內，提示本研究可能存在一定的發表偏倚，見圖6。

圖6 收縮壓的漏斗圖

2.4.6 敏感性分析 通過剔除各研究指標中的最大權重和最小權重，分別對存在異質性的收縮壓、舒張壓指標進行敏感性分析，結果均與原結果相差甚小，未發生逆轉，表明本研究結果較為穩定。在收縮壓指標中，去除權重最大的研究（文獻[3]）后，99%；去除權重最小的研究（文獻[17]）后，99%，在舒張壓指標中，去除權重最大的研究（文獻[14]）后去除權重最小的研究（文獻[17]）后，均與原分析結果相差不大。

3 討論

高血壓是臨床上常見的心血管疾病，其中難治性高血壓在臨床治療中比較困難，雖然近40 年來我國高血壓的治療率和控制率在逐年提升，但難治性高血壓總體仍較低。因此，如何個體化地選擇安全有效的降壓藥物，是目前和未來臨床醫師關注的重點問題。高血壓是與多個基因相關的疾病，遺傳因素在其發病過程中起著十分重要的作用。藥物基因組學是以藥物的效應及安全性為目標，研究各種基因突變與藥效及安全性的關系，來改善患者的治療。有研究發現[24]，基因表型的不同可導致降壓藥的療效存在顯著差異。當然在國內相關文獻中，也有學者[25]認為基因檢測指導高血壓用藥意義不大，其原因之一是現在基因檢測還不太普及，患者也不太清楚這項技術；其原因之二是基因檢測技術費用較高，大多數患者不愿花費高價去做基因檢測。

因此，利用基因組學治療難治性高血壓目前醫學上依然缺乏相應的循證證據，本研究全面收集關于臨床上利用基因組學來指導難治性高血壓用藥的相關研究，并采用RevMan5.3 軟件對收縮壓、舒張壓、總有效率、不良反應4 個方面進行嚴格的評價和分析，最后用定量合成的方法對納入文獻的數據資料進行統計學處理，旨在為臨床合理用藥方面提供循證藥學的參考價值。在納入的24 項研究中，統計學分析結果顯示，對于臨床上難治性高血壓，通過基因指導用藥在降低收縮壓、舒張壓、不良反應以及提高總有效率方面均優于常規使用高血壓藥物的單用或聯合用藥，說明基因檢測指導用藥在治療臨床難治性高血壓中效果顯著，療效安全，可實現精準用藥。

此外，本研究也有一定的局限性，納入的對象并不是完全一致，比如未對年齡做出限定，患者高血壓類型未做出限制，另外基因檢測指導高血壓用藥的研究組和高血壓常規用藥的對照組在藥物劑量、種類等方面也不一致。期待未來基因檢測指導用藥方面的大量研究，提高患者依從性，進一步促進臨床合理用藥。