數據挖掘符為民教授辨治焦慮抑郁共病用藥規律*

趙 帥 王永生 陳炯華△

數據挖掘是建立在數據庫基礎上通過統計學、機器學習等方法探索隱含的、未知的、有潛在應用價值規律的過程,即數據庫知識發現中的分析過程。隨著集“術語規范、信息采集、分析挖掘”于一體的中醫藥數據挖掘軟件的出現,數據挖掘技術在名老中醫傳承方面發揮了重要作用。

抑郁障礙、焦慮障礙等心理疾病患者數量逐年上升,研究顯示,69%以上患者存在抑郁焦慮共病癥狀。較焦慮癥或抑郁癥等單純精神障礙,兩者共病患者的癥狀和功能障礙更為嚴重[3],西醫治療上多以抗焦慮、抗抑郁藥聯合治療為主,然而療效欠佳,不良反應亦有所上升。焦慮抑郁共病屬于中醫情志疾病“郁證”廣義范疇,中醫中藥在情志疾病辨治方面有著悠久的歷史和特色。江蘇省名老中醫符為民教授在辨治情志疾病臨證經驗豐富,療效顯著。在跟隨符教授門診抄方過程中積累了大量辨治焦慮抑郁共病臨證驗案,故加以整理,運用數據挖掘的方法,對符為民教授辨治焦慮抑郁共病臨證用藥特色加以總結、歸納,以期做好名老中醫經驗的傳承。

1 資料與方法

1.1 資料來源醫案資料均來源于2017年10月—2019年2月符為民教授診治門診焦慮抑郁患者的醫案,所有醫案內容均由符為民教授本人親診并口述,學生隨時記錄,具體內容包括患者姓名、性別、年齡、就診日期等一般信息,臨床表現、舌苔、脈象、病機、方藥等內容。

1.2 醫案納入標準同時符合以下①、②、③其中1條加上④條即可納入。①醫案記載主題詞中包含焦慮癥和抑郁癥或者焦慮抑郁共病;②西醫診斷明確記錄為焦慮癥和抑郁癥或者焦慮抑郁共病;③符為民教授親診為焦慮抑郁共病患者;④醫案資料相對完整要求,至少包括臨床表現、處方用藥等內容。

1.3 醫案排除標準符合以下其中1項者,即予以排除。①醫案記錄有重復者;②根據導師意見,不符合焦慮抑郁共病診治醫案者;③醫案信息缺失或不完整無法完善者。

1.4 研究方法

1.4.1 建立數據庫初步篩選出符合納入標準病例資料,將符合納入標準的醫案處方用藥逐個逐項錄入 Excel 表格文件中保存。每份病案只收錄1次,不重復錄入。數據錄入完成后進行二次檢驗,對于錯誤及時修改,不符合納入標準予以剔除。

1.4.2 中藥標準化參考《中藥學》,針對醫案的處方涉及中藥進行統一標準化命名,如“夜交藤”統一為“首烏藤”;對涉及每一味中藥進行功效、藥性、藥味、歸經進行分類,并將藥性、藥味進行標準化處理,如“微苦”統一標準為“苦”。

1.5 數據處理將數據逐項錄入Xminer Operation Tool V 1.4和SPSS 26.0數據挖掘系統,建立醫案采集、存貯數據庫,運用數據挖掘頻數分析、關聯規則和聚類分析運算模型挖掘,核心算法為FPGrowth算法。

2 結果

2.1 藥物頻次頻率分布201診次醫案中,處方用藥中涉及143味,涉及143味中藥,出現頻率大于50%的藥物有陳皮、甘草、黃連、竹茹、珍珠母、枳實、遠志、浮小麥、茯苓、茯神、黃芩、梔子、郁金、半夏、首烏藤、百合,具體頻率為100%、99.00%、83.58%、80.10%、72.64%、72.14%、67.66%、62.69%、59.20%、59.20%、55.72%、55.22%、54.23%、52.74%、51.24%。見表1。

表1 焦慮抑郁共病用藥物分布

2.2 中藥藥性歸類201診次醫案中,處方用藥中涉及的143味中藥性味、頻數、頻率統計分析發現,高頻率出現的藥性有寒、溫、平,其頻率為41.86%、26.65%、25.76%。見表2。

表2 中藥藥性歸類表

2.3 中藥藥味歸類201診次醫案中,處方用藥中涉及的143味中藥性味、頻數、頻率統計分析發現,高頻率出現的藥味有苦、甘、辛,其頻率為31.70%、28.76%、19.91%。見表3。

表3 中藥藥味歸類表

2.4 中藥歸經歸類201診次醫案中,處方用藥中涉及的143味中藥進行歸經、頻數、頻率統計分析發現,歸經歸類頻數大于10%有心、脾、肺、胃、肝經,頻率分別為20.30%、16.02%、14.79%、14.19%、11.05%。見表4。

表4 中藥歸經歸類表

2.5 藥物內關聯規則項集201診次醫案中,處方用藥中涉及的143味藥組成的數據集,以支持度=0.57、置信度=0.81為基準,統計發現黃連、竹茹、枳實、茯苓、茯神、浮小麥、珍珠母7味中藥之間,存在內關聯規則項集54項,7味藥物之間具有較強的關聯性,是本次研究的核心藥物。見表5,圖1。

圖1 藥物內關聯規則位點結構

表5 藥物內關聯規則項集

2.6 藥物K-均值聚類分析201診次醫案中,處方用藥中涉及的143味中藥K-均值聚類分析得到6組結果。見表6,圖2。

圖2 藥物系統聚類分析譜系圖

表6 藥物K-均值聚類分析結果

3 討論

文章通過數據挖掘技術分析符為民教授辨治焦慮抑郁共病醫案,通過藥物及藥物的性味、歸經的頻數、關聯規則和聚類分析,總結符為民教授辨治焦慮抑郁共病用藥規律如下。

3.1 藥物性味歸經分析心為君主之官,主神明,符為民教授認為CAD的基本病機總屬心神受擾或心神失養導致心神不寧。通過藥物的歸經分析,歸屬心經頻率頻數最高,從性味分析亦可得出清心、養心之法。其次,CAD以情志失調為因,《柳州醫話》曰:“七情之病,必由肝起”。《素問·宣明五氣》亦云:“肝藏魂。肝為剛藏、屬木,喜條達、惡抑郁,肝藏血、主疏泄,調暢氣機、主情志”。肝失疏泄,氣機失于調達,氣機郁滯為先,CAD始于肝氣郁滯。《類證治裁·郁癥》曰:“七情內起之郁,始而傷氣,繼必及血,終乃成勞”。氣機郁滯,津血不行,津郁成痰,血郁成瘀,久郁而化火。故分析藥物歸經可見歸屬肝經具有較高頻率,治肝之法主要有清肝、平肝、疏肝、柔肝、養肝[4]。

仲景曰:“見肝之病,知肝傳脾”,肝氣偏盛,乘及脾臟,導致脾失運化。津液失于運化,則聚而成痰;水谷失于運化,則氣血化生不足。故藥物歸經歸屬脾經,具有較高頻率。同時,脾為生痰之源,肺為儲痰之器,是故治痰之藥,具有較高頻率頻數歸屬肺經。

隨著近現代中醫腦病的發展,符為民教授認為腦在CAD的發病中具有重要地位,符為民教授在總結前人的基礎上,創造性提出了“神形成于腦而藏于心”[5]的理論。以上分析可見CAD 病位主要在心腦,與肝脾密切相關。

符為民教授認為,病理因素主要有氣、火(熱)、痰、瘀。氣、火、痰、瘀互結而擾亂心神。火、痰、瘀久留,容易產生火毒、痰毒、瘀毒而加重臨床癥狀。焦慮抑郁共病用藥性味分析,苦、寒藥物使用頻率最高。苦“能燥、能泄”,這與符教授的痰熱是CAD核心病理因素觀點一致,“苦寒直折”,具有清熱瀉火、燥濕化痰之功效。其次,甘、辛與溫、平之品藥物使用也較多。甘“能補、能和、能緩”,一方面是CAD雖然虛少實多,亦有虛證,甘平、甘溫之品具有補益作用;另一方面,甘味藥具有調和的作用,甘溫、甘平之品能夠調和諸藥、顧護中焦。辛味藥“能散、能行”,具有發散之效,辛味藥能夠行氣、活血、化痰。

3.2 核心藥物分析符為民教授臨證常常將陳皮、甘草用藥作為佐使之藥,具有顧護脾胃、調和諸藥的功效,故使用頻率相當高,基于醫案研究實際情況,在藥物關聯分析中將陳皮、甘草不作為研究對象。通過藥物關聯分析,可以得出黃連、竹茹、枳實、浮小麥、珍珠母為核心藥物。

黃連性寒味苦,入心經,善清心經實火。《雷公炮制藥性解》曰:“黃連味苦,性寒無毒,入心經,主心火炎”“黃連味苦瀉心,治心火諸病不可缺”。黃連主要成分為小檗堿,Peng等[6]和Shrinivas等[7]均證實通過小檗堿調節大腦中樞單胺類神經遞質產生抗焦慮和抗抑郁作用。竹茹甘寒而潤,歸肺胃經,有清熱化痰除煩之功,《本草匯言》言竹茹:“善除陽明一切火熱痰氣為疾,用之立安”。《醫學入門》亦言竹茹:“治虛煩不眠”。枳實性溫味辛苦,歸屬脾胃大腸經,尤善破氣行滯,具有更強的理氣作用。《本草綱目》曰:“枳實、枳殼大抵其功皆能利氣,氣下則痰喘止,氣行則痰滿氣通則痛刺止,氣利則后重除”。有研究證實,枳實配伍理氣藥具有保護海馬神經元細胞,抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進的作用,能夠產生抗抑郁作用[8]。浮小麥為甘涼之品,歸心經,益心氣、斂心液以助安心神之功。仲景用甘麥大棗湯治療“臟躁”一證,《金匱要略論注》言道:“小麥能和肝陰之客熱,而養心液,且有消煩利溲止汗之功”。珍珠母為咸寒之品,歸心肝經。咸寒入肝經,清肝瀉火之效;質重入心經,有鎮靜安神之功。《飲片新參》云:“平肝潛陽,安神魂,定驚癇,消熱痞,眼翳”。李影等[9]通過小鼠實驗,珍珠母能夠抑制酪氨酸羥化酶,阻斷酪氨 酸合成多巴胺,具有一定的的抗抑郁作用。

3.3 處方分析通過K-均值聚類分析,得出6個核心處方(見表7),結合符教授的臨證實際經驗,詳細分析其組方規律。

組方1的基礎方為二陳湯加減。二陳湯功在燥濕化痰、理氣和中,為治療痰濕證的要方。白術健脾益氣化痰,《本草通玄》稱之為“補脾胃之要藥,更無出其右者”。木香辛、溫,善行脾胃之滯氣,神曲、山楂亦是健脾之常用藥物。此方通常作為健脾化痰加減基礎方。展現出符為民教授辨治焦慮抑郁共病注重痰濁、從脾論治的重要思想。

組方2基礎方為天王補心丹加減。用于治療憂思過多或痰熱過盛,暗耗陰血,以致陰虛血少、虛熱內擾。生地黃甘寒,滋陰清熱;柏子仁、酸棗仁養心安神,珍珠母重鎮安神,蓮子心、郁金清心解郁安神,遠志化痰寧神;陳皮、甘草健脾化痰、調和諸藥。全方滋陰清熱,寧心安神。通過動物實驗可以發現天王補心丹加減可能通過調節GSK3β信號通路產生抗抑郁作用[10];臨床觀察中天王補心丹加減方治療心陰不足的廣泛性焦慮具有很好的療效[11]。

組方3基礎方為歸脾湯加減,治療心脾兩虛證。方中黨參、黃芪、白術健脾益氣,當歸補血活血,酸棗仁養血安神,茯苓、茯神、遠志寧心安神,遠志兼有化痰之功,全方共奏益氣健脾、養血安神之效。許峰[12]在對抑郁模型大鼠腦內實驗研究中證實,歸脾湯可使模型大鼠體質量增長速度加快,快感增加,提高腦內5-HT的含量。劉媛[13]和王偉偉[14]臨床研究證實歸脾湯加減治療廣泛性焦慮癥效果顯著。

組方4的基礎方為柴胡疏肝散加減。《謙齋醫學講稿》言柴胡疏肝散為“專以疏肝為目的”,具有疏肝理氣之功效。方中柴胡、香附、梅花疏肝理氣,梅花兼有和中化痰作用,赤白芍養血柔肝,黃芩、郁金疏肝清熱,遠志化痰寧神,陳皮、甘草調和諸藥。全方具有疏肝理氣之效,兼有養血柔肝、清熱寧神之功。鄧穎[15]在研究中發現柴胡疏肝散可明顯改善抑郁模型大鼠的抑郁狀態。張新平等[16]通過隨機平行對照研究中表明,柴胡疏肝散治療焦慮癥具有滿意療效。

組方5、6的基礎方均為黃連溫膽湯加減。具有清熱化痰、調肝寧神的功效。黃連溫膽湯是由溫膽湯加黃連而成。溫膽湯出自《備急千金要方》,“治大病后,虛煩不得眠,此膽寒故也,宜服溫膽湯方”,后陸廷珍將溫膽湯加一味黃連治療“傷暑汗出,身不大熱,而舌黃膩,煩悶欲嘔,此邪踞肺胃,留戀不解”而成。黃連溫膽湯加減具有清熱化痰、利膽和胃的功效。武麗等[17]通過動物實驗驗證,加減溫膽湯能夠降低大鼠模型的腦組織皮質、海馬區NE、5-HT含量而產生抗抑郁作用。組方6為黃連溫膽湯和龍肝瀉肝湯合方加減。龍膽瀉肝湯出自汪昂的《醫方集解》,為清肝瀉火之良方,用于痰熱上擾、心肝火旺之證。

符為民教授認為心腦共主神明,臨證常運用郁金等開竅醒腦之品;痰深、熱重者,常運用安宮牛黃丸與湯劑合用,清熱瀉火、化痰開竅。本研究中數據未有完全體現。安宮牛黃丸出自《溫病條辨》之“芳香化穢濁而利諸竅、咸寒保腎水而安心體、苦寒通火腑而瀉心”。

綜上,符為民教授辨治CAD注重痰熱,心肝同調,顧護脾胃。同時,CAD有虛實之分,仍需在辨證的基礎上,分清虛實,不可拘泥于一證、一法和一方,做到精準施治方能效如桴鼓。