肝硬化患者肌少癥的發(fā)生機(jī)制及診療進(jìn)展

張興會(huì)， 鄭夢(mèng)瑤， 楊晉輝

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 昆明 650101

1 肌少癥在肝硬化患者中的流行情況

肝硬化是指在各類(lèi)肝炎病毒、酒精、代謝障礙、自身免疫系統(tǒng)功能紊亂、藥物、毒物、血吸蟲(chóng)及一些不明原因的病因下導(dǎo)致肝損傷，隨著損傷的進(jìn)一步加重，使得肝細(xì)胞壞死，肝結(jié)節(jié)再生、纖維結(jié)締組織增生，最終形成以假小葉為病理特征的病變；肝硬化早期為代償期較為隱匿，未引起足夠重視，大多數(shù)患者來(lái)就診時(shí)已達(dá)到肝硬化失代償期，死亡率極高，尋找影響肝硬化預(yù)后的因素，得到廣大學(xué)者的重視，例如肌少癥。肌少癥最初是1989年由希臘科學(xué)家羅森·伯格提出，描述與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和數(shù)量進(jìn)行性、廣泛性下降的增齡性疾病。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)在肝硬化患者中肌少癥發(fā)生率極高，肌少癥會(huì)增加患者發(fā)生跌倒、殘疾、失能等身體功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。綜合國(guó)內(nèi)外對(duì)肝硬化與肌少癥的研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥可受多種危險(xiǎn)因素的影響，例如性別、種族、年齡、軀體疾病、評(píng)估工具及選取的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有研究［1-2］顯示在肝硬化患者中肌少癥的發(fā)病率為23% ～ 70%。

2 肌少癥的診斷要點(diǎn)

當(dāng)前用于肌肉質(zhì)量的測(cè)量工具有雙能X線(xiàn)吸收法（DEXA）、生物電阻抗方法（BIA）、核磁共振、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT），CT是目前在肝硬化患者中識(shí)別肌少癥比較公認(rèn)的方法，可以不受腹水的影響，準(zhǔn)確地評(píng)估切面的肌肉和脂肪含量，價(jià)格便宜，也是常用在肝硬化患者中監(jiān)測(cè)病情變化的檢查之一；肌力評(píng)估的手段主要有手握力測(cè)試和椅立實(shí)驗(yàn)，其中手握力測(cè)試最為常用；身體體能是指在日常生活中獨(dú)立完成生活任務(wù)的能力，常用的方法有步速測(cè)定和簡(jiǎn)易身體狀況量表（SPPB）。

3 肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

肌少癥受人種的不同，定義、診斷及標(biāo)準(zhǔn)有所不同，表1、2總結(jié)了AWGS和EWGSOP2的診斷標(biāo)準(zhǔn)與常見(jiàn)的評(píng)價(jià)工具。

表1 肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別Table 1 Diagnostic difference of sarcopenia

表2 AWGS（2019）和EWGSOP2（2019）肌少癥的常用工具診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Common diagnostic criteria of AWGS （2019） and EWGSOP2 （2019） for sarcopenia

4 肌少癥在肝硬化患者中的發(fā)生機(jī)制

4.1 營(yíng)養(yǎng)不良和攝入減少 營(yíng)養(yǎng)不良是肝硬化常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是肝硬化患者病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。攝入不足是發(fā)生肌少癥的主要原因，正常生命機(jī)體在存活狀態(tài)時(shí)需要多種生命營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的參與，但在肝硬化患者中營(yíng)養(yǎng)攝入不達(dá)標(biāo)，臨床中患者常有厭食、惡心、嘔吐、味覺(jué)改變、意識(shí)狀態(tài)改變、限鹽、禁食、長(zhǎng)期飲酒，食物攝入較正常人明顯減少，因此較正常人更容易發(fā)生肌少癥。

4.2 高氨血癥 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分解、骨骼肌消耗等途徑導(dǎo)致氨在體內(nèi)蓄積，而支鏈氨基酸的消耗仍在進(jìn)行，形成高氨血癥。高氨血癥可以誘導(dǎo)肌生成抑制素的表達(dá)［8］，肌生成抑制素是由肌細(xì)胞分泌，屬于TGF-β家族成員，具有強(qiáng)大的自分泌抑制功能，肌生成抑制素介導(dǎo)途徑通過(guò)mTOR信號(hào)通路抑制骨骼肌生長(zhǎng)，導(dǎo)致肌肉量減少，而肌生成抑制素通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路提高肌分泌抑制素的表達(dá)［9］，并且高氨血癥會(huì)介導(dǎo)肌肉發(fā)生自噬，降低肌肉的收縮能力，加速發(fā)生肌少癥［10］。

4.3 激素水平異常 肝硬化是處于一種獲得性的激素抵抗?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致性激素、胰島素、維生素D等激素減少，而骨骼肌作為人體的內(nèi)分泌器官，激素分泌異常時(shí)對(duì)骨骼肌也有影響。Sinclair等［11］研究發(fā)現(xiàn)男性肝硬化患者中高達(dá)90%的患者睪酮水平較低，睪酮可以刺激肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的有絲分裂，增加細(xì)胞數(shù)量［12］，肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化是肌肉生長(zhǎng)的前提；在肝硬化患者中，肝細(xì)胞和肌肉組織產(chǎn)生的IGF-1明顯減少，IGF-1與BCAA一起通過(guò)PKB、AKT激活mTOR通路，參與蛋白質(zhì)合成和肌肉衛(wèi)星細(xì)胞增殖［13］。睪酮、IGF-1合成減少后，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少，因此更容易發(fā)生肌少癥。

4.4 線(xiàn)粒體功能障礙及氧化損傷 線(xiàn)粒體功能障礙被認(rèn)為是發(fā)生肌少癥的主要原因之一［14］。Romanello等［15］研究認(rèn)為當(dāng)線(xiàn)粒體發(fā)生功能障礙時(shí)，導(dǎo)致ATP平衡紊亂，AMPK作為能量感受器可以激活FOXO3及誘導(dǎo)C2C12在肌管中萎縮基因的表達(dá)，同時(shí)線(xiàn)粒體功能障礙會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧導(dǎo)致肌肉萎縮。肝硬化患者中也同樣存在線(xiàn)粒體能量及功能代謝障礙，途徑與線(xiàn)粒體對(duì)肌少癥的影響相似［16］。

4.5 系統(tǒng)性炎癥和內(nèi)毒素 在肝硬化患者中膿毒癥和普通感染比正常人群更為常見(jiàn)，是患者發(fā)生病情惡化和死亡的常見(jiàn)原因。肌少癥與炎癥之間的關(guān)系早已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)，較高水平的炎癥標(biāo)志物與肌肉質(zhì)量和數(shù)量呈負(fù)相關(guān)［17］，CRP、IL-6、TNF-α是臨床上常用且容易獲取的炎癥標(biāo)志物，TNF-α作為慢性炎癥標(biāo)志物和內(nèi)分泌刺激因子，會(huì)導(dǎo)致肌肉收縮功能障礙，并且TNF-α?xí)龠M(jìn)肌肉釋放出活性氧和一氧化氮抑制肌纖維，進(jìn)一步導(dǎo)致肌肉萎縮，IL-6已經(jīng)被證明可以打破線(xiàn)粒體能量穩(wěn)態(tài)和減緩肌肉合成，即通過(guò)NF-κB促進(jìn)炎癥細(xì)胞對(duì)肌肉的浸潤(rùn)造成肌肉損傷導(dǎo)致肌肉萎縮［18］；有研究［19］指出血清CRP水平升高與肌少癥有關(guān)，但其相關(guān)機(jī)制未進(jìn)行闡明。

4.6 膽汁淤積 膽汁淤積作為營(yíng)養(yǎng)不良原因之一，其機(jī)制特殊且復(fù)雜，長(zhǎng)期持續(xù)的膽汁淤積使肝臟進(jìn)展為肝纖維化或肝硬化，影響脂肪和脂溶性維生素A、D、E、K的吸收。Abrigo等［20］通過(guò)對(duì)野生型（含TGR5）小鼠和TGR5（基因缺陷型）雄性小鼠的研究中也發(fā)現(xiàn)膽汁酸和脫氧膽酸在TGR5受體誘導(dǎo)下而發(fā)生肌少癥。另一項(xiàng)通過(guò)行膽道結(jié)扎進(jìn)行造模的小鼠實(shí)驗(yàn)［21］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膽道結(jié)扎時(shí)小鼠發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)增加；經(jīng)檢索后發(fā)現(xiàn)關(guān)于膽汁淤積與肌少癥的相關(guān)研究較少，需要開(kāi)展進(jìn)一步的深入研究。

4.7 泛素-蛋白酶體途徑及肌肉自噬 泛素-蛋白酶體途徑是肌肉蛋白質(zhì)水解的主要途徑，肌肉蛋白質(zhì)水解在肝硬化中是常見(jiàn)并發(fā)癥［8，22］。泛素-蛋白酶體途徑包括E3型泛素連接酶、Atrogin-1和MuRF-1，而后兩者是發(fā)生肌少癥的主要途徑。其中Atrogin-1主要降解蛋白質(zhì)合成途徑中的翻譯起始因子，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成不能完成，MuRF-1主要通過(guò)降解肌球蛋白重鏈、肌肉蛋白等肌肉的結(jié)構(gòu)蛋白，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降［23］。肌肉自噬是程序性細(xì)胞死亡的生理過(guò)程，可以降解蛋白質(zhì)及細(xì)胞器，泛素-蛋白酶體途徑及應(yīng)激激活自噬途徑［8］，自噬發(fā)生時(shí)，線(xiàn)粒體等細(xì)胞器也在發(fā)生死亡，從而發(fā)生肌少癥，在對(duì)肌少癥與自噬的研究中也提到自噬的激活會(huì)導(dǎo)致骨骼肌萎縮［24］。

4.8 維生素D缺乏 人體可以吸收利用的維生素D被稱(chēng)為活性維生素D，與維生素受體結(jié)合后，結(jié)合維甲酸X受體形成轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體，作用于靶器官參與鈣磷代謝、肌肉功能調(diào)節(jié)，也參與調(diào)控C2C12肌管形成［25］；活性維生素D在RAS和PKCα依賴(lài)性絲氨酸磷酸化下激活Raf-1，進(jìn)而激活A(yù)MPK信號(hào)使肌細(xì)胞增殖；通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)［26］發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏后通過(guò)誘導(dǎo)泛素蛋白酶體途徑使肌肉蛋白發(fā)生降解；在對(duì)小鼠的另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)［27］中敲除維生素D受體后，且維生素D也缺乏時(shí)可以觀察到實(shí)驗(yàn)組小鼠肌肉容積減小、肌纖維變小，但肌生成抑制素增加，補(bǔ)充鈣、磷酸鹽后仍存在肌少癥。以上表明維生素D與肌少癥之間存在關(guān)聯(lián)。

4.9 利尿劑的使用 肝硬化患者處于失代償期時(shí)，由于門(mén)靜脈高壓及營(yíng)養(yǎng)等問(wèn)題，發(fā)展成難治性腹水，難治性腹水的治療中會(huì)頻繁大劑量使用利尿劑。有研究［28］納入226例肝硬化患者研究使用袢利尿劑對(duì)患者肌肉蛋白的消耗和其對(duì)患者預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)袢利尿劑＞20 mg與病死率獨(dú)立相關(guān)，并且這種關(guān)系與肝病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，其機(jī)制在Mandai等［29］的研究中發(fā)現(xiàn)可能與鈉鉀氯共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1有關(guān)；同樣在心衰患者中也發(fā)現(xiàn)使用袢利尿劑與骨骼肌萎縮有關(guān)［30］；在慢性腎臟病的研究［31］中，使用袢利尿劑被認(rèn)為是發(fā)生肌少癥的危險(xiǎn)因素。以上研究表明利尿劑的使用與肌少癥有關(guān)，但利尿劑的使用劑量與肌少癥之間的定量關(guān)系還有待深入研究。

綜上所述，總結(jié)肌少癥在肝硬化患者中的發(fā)生機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 肌少癥在肝硬化患者中的發(fā)生機(jī)制Figure 1 Mechanisms of sarcopenia in patients with liver cirrhosis

5 肌少癥對(duì)肝硬化患者的影響

肝硬化患者因并發(fā)癥頻繁住院，在應(yīng)激及制動(dòng)等因素影響下，肌少癥對(duì)患者的影響貫穿全程。劉曉龍等［32］發(fā)現(xiàn)肌少癥組發(fā)生并發(fā)癥較無(wú)肌少癥組頻率高；一項(xiàng)回顧性研究［33］進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)肌少癥組的總體病死率高于非肌少癥組；在一項(xiàng)薈萃分析［34］中，肌少癥是肝硬化患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且亞洲人相較于西方人肌少癥相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)更高；上述研究表明肌少癥是影響肝硬化患者近期及長(zhǎng)期預(yù)后的重要因素。

6 治療

目前臨床上將改變生活方式結(jié)合藥物干預(yù)用于肝硬化患者肌少癥的治療，常用的主要有以下幾種方法。

6.1 補(bǔ)充維生素D 維生素D可通過(guò)阻止細(xì)胞氧化應(yīng)激，保護(hù)線(xiàn)粒體，促進(jìn)鈣的吸收，有研究［35］提出每日補(bǔ)充維生素D對(duì)預(yù)防肌少癥具有明顯療效；也有研究［36］認(rèn)為補(bǔ)充維生素D對(duì)肌少癥的影響既有有利的一面，但也存在危害性，甚至增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)，但其具體機(jī)制仍不明確，因此，是否補(bǔ)充維生素D對(duì)肝硬化患者來(lái)說(shuō)應(yīng)慎重。

6.2 降氨治療 肝性腦病作為肝硬化失代償期最嚴(yán)重的并發(fā)癥，有研究［37］使用利福昔明和L-鳥(niǎo)氨酸L-天冬氨酸降氨處理可以逆轉(zhuǎn)肌少癥；肌肉注射或三餐后口服支鏈氨基酸（纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸）可以增加肌肉質(zhì)量，提高血清白蛋白水平，平衡營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)［38］；但另一項(xiàng)研究［39］以運(yùn)動(dòng)、飲食、藥物等手段治療肌少癥的基礎(chǔ)上加入支鏈氨基酸后發(fā)現(xiàn)并不能改善肌少癥，未來(lái)需要更多研究加以證實(shí)。

6.3 體育鍛煉 每周3 ～ 4次的體育鍛煉對(duì)改善肌少癥有積極作用，如抗阻運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)，有研究［40］對(duì)肝硬化合并肌少癥的患者進(jìn)行12周的阻力訓(xùn)練管理后，肌肉力量及數(shù)量得到提升；有氧運(yùn)動(dòng)可增加ATP的產(chǎn)生，促進(jìn)線(xiàn)粒體功能，例如太極拳、八段錦，對(duì)身體平衡也有改善。但就肝硬化患者而言，應(yīng)充分考慮門(mén)靜脈高壓的危險(xiǎn)性。

6.4 激素補(bǔ)充 雄激素可以增加肌肉質(zhì)量，在睪酮水平較低的患者中，使用睪酮對(duì)增加肌肉質(zhì)量有明顯效果，還觀察到睪酮可以增加該類(lèi)人群的存活率［11］。生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子可促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、骨骼發(fā)育及組織蛋白質(zhì)合成，有研究［41］對(duì)患者使用12個(gè)月生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物mk-677后，觀察到肌肉質(zhì)量增加，且耐受性較好，但長(zhǎng)期使用有增加患前列腺癌、心血管、組織水腫、內(nèi)分泌紊亂和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

6.5 營(yíng)養(yǎng)治療 增加營(yíng)養(yǎng)是防止肌少癥的關(guān)鍵，尤其是蛋白質(zhì)，在肌少癥的治療中，歐洲和國(guó)內(nèi)的指南均推薦攝入1.2 ～ 1.5 g·kg-1·d-1的蛋白質(zhì)可以改善肌肉功能，既往臨床治療肝性腦病時(shí)會(huì)限制蛋白的攝入，但最新的研究也指出發(fā)生肝性腦病時(shí)應(yīng)早期開(kāi)始補(bǔ)充蛋白，很多研究者認(rèn)為睡前加餐對(duì)改善肌少癥也有幫助［42］，Hey等［43］的研究指出補(bǔ)充左旋肉堿、W-3多不飽和維生素、維生素、鋅等對(duì)肌少癥有效，但仍需要臨床驗(yàn)證。

6.6 利尿劑的合理使用 有研究［44］顯示使用螺內(nèi)酯可以防止骨骼肌細(xì)胞丟失，增加鎂和鈉鉀泵，提高肌肉收縮能力，但是該研究是在動(dòng)物和慢性心衰患者中開(kāi)展的，且螺內(nèi)酯屬于RASS拮抗劑，其本身具有改善心功能預(yù)后的作用，不確定是螺內(nèi)酯利尿后心功能增強(qiáng)從而改善骨骼肌，還是因?yàn)槁輧?nèi)酯本身對(duì)骨骼肌量的改善；另外一項(xiàng)使用托伐普坦對(duì)袢利尿劑和醛固酮拮抗劑治療肝腹水不應(yīng)答的研究［45］發(fā)現(xiàn)，托伐普坦可減緩失代償期肝硬化患者肌肉減少的進(jìn)展并改善預(yù)后。因此，在臨床實(shí)踐中對(duì)于肝腹水患者，結(jié)合發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡后再對(duì)患者予以利尿處理很有必要。

7 小結(jié)

肌少癥在肝硬化患者中的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜。雖然肌少癥的定義、診斷等得到了逐步的完善和修訂，但仍沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)研究表明肌少癥是影響肝硬化患者預(yù)后和治療的重要因素，目前從營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、激素、藥物等多個(gè)維度治療，但是干預(yù)效果有限，且各種研究結(jié)論不一致，因此肝硬化肌少癥的治療任重而道遠(yuǎn)，未來(lái)還需更多前瞻性、大樣本、多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。現(xiàn)階段，在治療原發(fā)病的同時(shí)，也應(yīng)該關(guān)注患者是否存在肌少癥，盡早予以有限的干預(yù)措施，制訂個(gè)體化的治療方案，以期提高肝硬化患者的生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張興會(huì)負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、資料分析、圖表制作、撰寫(xiě)論文；鄭夢(mèng)瑤參與修改論文；楊晉輝指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。