中醫(yī)藥治療胰腺纖維化的臨床對策及研究進展

紀曉丹， 龔彪， 李興佳， 呂嬋， 徐瑩

1 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院消化科， 上海 201203； 2 上海中醫(yī)藥大學教學實驗中心， 上海 201203

胰腺纖維化是慢性胰腺炎疾病發(fā)展的主要病理變化［1］，在臨床上針對慢性胰腺炎的治療主要以改善疼痛、預防其急性發(fā)作，糾正胰腺內(nèi)外分泌功能不全及防治并發(fā)癥為主［2］。近年來，中醫(yī)藥對胰腺纖維化的治療具有一定的優(yōu)勢，且研究頗有進展。本文就近年國內(nèi)外關于中醫(yī)藥干預胰腺纖維化的研究進展作一綜述。

1 胰腺纖維化的病理特征

胰腺纖維化的病理特征主要包括胰腺腺泡壞死、細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積、成纖細胞的活化以及炎性細胞浸潤［3-4］。死亡的腺泡細胞會釋放損傷相關分子模式，促進胰腺星狀細胞（pancreatic stellate cell，PSC）活化［5］及巨噬細胞的浸潤、極化［6］，在胰腺纖維化的發(fā)展中發(fā)揮重要作用；而ECM產(chǎn)生及降解的失衡［4］，進一步炎性細胞浸潤，胰腺組織的功能進行性不可逆破壞，最終使胰腺組織被纖維化疤痕組織取代，導致胰腺纖維化的發(fā)生［7］。有研究［8-9］發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎早期可見大量巨噬細胞浸潤，并隨著胰腺組織內(nèi)ECM沉積而增多，由此可見，巨噬細胞參與了慢性胰腺炎的進展且伴隨慢性胰腺炎纖維化進展的全過程。巨噬細胞極化后的M2表型與胰腺纖維化密切相關［10］；且研究［10-11］表明M2型巨噬細胞以自分泌和旁分泌細胞因子依賴的方式與PSC相互作用促進胰腺纖維化。

2 中醫(yī)對胰腺纖維化的認識

雖然中國古籍并無“胰腺”明確的病名描述，但從古代典籍所涉及的描述中有跡可循?！峨y經(jīng)·四十二難》中所述：“脾重二斤三兩，扁廣三寸，長五寸，有散膏半斤”，“散膏”類似于現(xiàn)代解剖學中的胰腺；《醫(yī)綱總樞》中記載：“形如犬舌，狀如雞冠……。頭大向右，至小腸頭尾尖向左，連脾肉邊，中有一管，斜入小腸，名曰瓏管”，形態(tài)描述類似于現(xiàn)代解剖學中的脾胰。

從胰腺的生理病理角度，胰腺作為人體重要的消化腺，參與了人體所必需的糖類、脂類及蛋白的代謝，這與中醫(yī)學中“脾為后天之本，主運化，輸布水谷精微”的理論相一致；再者，胰腺外分泌功能所分泌的胰酶等消化酶是構(gòu)成人體消化的重要環(huán)節(jié)，這一消化功能與中醫(yī)學中“脾主運化”相似。胰腺纖維化所表現(xiàn)出的相關臨床表現(xiàn)，如脘腹疼痛、惡心嘔吐、脅肋脹痛、消瘦、納差、腹瀉等癥狀，與中醫(yī)學中脾虛不運、中焦樞機不利、升降失司、氣機郁滯所致的病癥相符，如《靈樞·經(jīng)脈》中記載：“脾足太陰之脈……屬脾，絡胃，是動則病舌本強，食則嘔，腹脹，善噫……食不下，煩心，心下急痛，溏瘕泄”。

3 中醫(yī)藥治療胰腺纖維化臨床對策及研究進展

3.1 中醫(yī)藥治療胰腺纖維化的臨床對策

臨床上關于胰腺纖維化的分型及治療各家眾說紛紜。目前常見的臨床研究中將慢性胰腺炎辨證分型為肝郁化火證、肝膽濕熱證、脾胃濕熱證、脾虛證等；治療方法涉及清熱行氣消脹法、清肝利膽通腑法、健脾化濕法、活血化瘀扶正法等；涉及到的中藥方劑包括大柴胡湯加減、清胰利膽顆粒、柴胡疏肝散、參苓白術散和痛瀉要方加減、清胰化積湯、四君子湯聯(lián)合茵陳蒿湯、膈下逐瘀湯合涼隔散、芩梔清胰飲、柴芍承氣湯、加味血府逐瘀湯等。鑒于胰腺纖維化作為慢性胰腺炎疾病發(fā)展的最終病理結(jié)果，故而，針對胰腺纖維化的中醫(yī)干預可從以下三個方面著手。

3.1.1 從脾論治，運脾化濕 脾虛失運，痰濁濕熱內(nèi)蘊是胰腺纖維化的主要病機。脾喜燥惡濕，《素問·至真要大論》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾”。脾氣健運，方可“水精四布、五經(jīng)并行”，津液輸布代謝正常。脾胰同源［12］，治脾即是治胰，胰腺纖維化多久病必虛，脾虛則濕蘊、津液輸布失常，故當以健脾為主，兼顧祛濕之法。

3.1.2 從肝論治，疏肝運脾 肝屬木、主疏泄，脾屬土、主運化，根據(jù)五行學說，肝之疏泄可助脾之運化。如《素問·寶命全形論》云：“土得木而達”，《醫(yī)學衷中參西錄》記載：“蓋肝之系下連氣海，兼有相火寄生其中……為其寄生相火也，可借火生土，脾胃之飲食更賴之熟腐”。葉天士亦指出：“木能疏土而脾滯以行”。脾病日久，濕濁內(nèi)蘊，脾虛壅滯可影響肝的疏泄功能，形成“土虛木郁”證，故治療胰腺纖維化除從脾論治之外，還應從肝論治。例如竇增花等［13］臨床研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散可減輕胰腺纖維化病理損害。

3.1.3 從瘀論治，活血化瘀通絡 《素問·痹論》記載：“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡時疏，故不通”。葉天士認為疾病“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡”，亦有“大凡經(jīng)主氣，絡主血，久病血瘀”之說。慢性胰腺炎遷延難愈，最終導致胰腺纖維化，病久入絡化瘀。除此之外，脾胃乃氣機升降之樞紐，脾氣虧虛，失于推動，氣機阻滯，可進一步導致血行不暢而為瘀；脾氣虧虛，失于運化，痰濕內(nèi)停，阻滯脈絡，亦可為瘀。

3.2 中醫(yī)藥治療胰腺纖維化的機制研究

針對胰腺纖維化的基礎研究主要圍繞PSC激活及相關機制通路，中醫(yī)藥抗胰腺纖維化的研究涉及中藥方劑和中藥提取物；雖然近年來亦有不少研究開始關注胰腺內(nèi)細胞與PSC的交互作用，包括胰腺腺泡細胞［14］、M2型巨噬細胞［10］、輔助性T淋巴細胞17［15］以及外周血淋巴細胞［16］，但細胞相關研究中使用到的干預藥物較少涉及中醫(yī)藥，中醫(yī)藥是否可通過此類途徑改善胰腺纖維化仍需進一步深入探討。

3.2.1 中藥方劑抗胰腺纖維化的相關機制通路 目前已知胰腺纖維化與PSC的激活相關，參與PSC激活的信號通路有多種［17］，其中包括MAPK、TGF-β1/Smad、Wnt/β-catenin、NF-κB、JAK/STAT、PI3K/Akt、Hippo、Hh信號通路和干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）通路等，而這些通路也都被證實與PSC的促纖維功能有關，相關機制詳見圖1。

圖1 胰腺纖維化機制圖Figure 1 Mechanism map of pancreatic fibrosis

MAPK通路是真核細胞信號傳遞的重要途徑之一。目前研究較詳盡的有ERK1/2、JNK、p38 MAPK三條信號轉(zhuǎn)導通路。柴胡桂枝湯合茵陳蒿湯可降低ERK1的表達水平，抑制ERK1的活化，改善大鼠胰腺纖維化［18］。大柴胡湯可明顯降低胰腺組織中P-ERK、P-JNK蛋白表達水平［19］，起到抗纖維化的作用。

TGF-β1作為最有效和廣泛存在的促纖維化因子，以自分泌和旁分泌的形式在PSC的激活及ECM的沉積中起著重要作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)大柴胡湯［20］、柴胡桂枝湯合茵陳蒿湯［18］可通過調(diào)控TGF-β/Smad信號通路起到改善胰腺纖維化的作用，不同的是前者調(diào)節(jié)MMP-1/TIMP-1蛋白的表達，后者調(diào)節(jié)MMP-2和TIMP-2蛋白的表達；柴胡桂枝湯合茵陳蒿湯同時還能減少膠原沉積和ECM含量以達到抗纖維化的作用［21］。膽胰寧［22］及小柴胡湯［23］分別可通過降低血清TGF-β含量，減少TGF-β1的分泌，增加抗氧化能力，在一定程度上有效抑制胰腺纖維化的進展。胰泰復方則主要通過抑制TGF-β1 mRNA的表達，減緩慢性胰腺炎大鼠胰腺纖維化進程［24］。以二陳湯為基礎方化裁的消痰和中方［25］能降低胰腺層粘連蛋白、增加MMP-1的表達，有效抑制慢性胰腺炎大鼠胰腺纖維化形成。

Wnt/β-catenin信號通路參與細胞的分化、遷移、增殖和凋亡，就胰腺纖維化方向，關于Wnt/β-catenin信號通路的研究相對較少。蔡濱等［26］研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯可通過抑制大鼠胰腺組織Wnt/β-catenin通路的激活對大鼠胰腺纖維化有明顯的改善作用。

NF-κB是一種誘導型轉(zhuǎn)錄因子家族，研究［27］發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散能降低慢性胰腺炎大鼠胰腺NF-κB表達，抑制TNF-α的轉(zhuǎn)錄和合成，抑制胰管和腺泡破壞的發(fā)展，改善胰腺纖維化的病理損害。

轉(zhuǎn)錄因子STAT是JAK/STAT信號通路主要成分之一，其中STAT3介導JAK/STAT信號通路在胰腺纖維化過程中PSC的增殖。研究［28］發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯可通過調(diào)控IL-6/STAT3信號通路減輕胰腺炎癥及纖維化水平。

綜上，中醫(yī)藥干預PSC激活的通路較多，但PI3K/Akt通路和Hippo通路［29］、Hh信號通路［30］、STING通路［15］目前尚缺乏中醫(yī)藥相關研究，有待進一步開展；以上信號通路研究涉及的中藥方劑從組成及功效方面可以看出，中醫(yī)藥治療胰腺纖維化主要以疏肝、健脾、化濕、化瘀通絡幾個方面入手，雖療效顯著，但仍缺乏相應的臨床研究。

3.2.2 中藥提取物治療胰腺纖維化研究進展

現(xiàn)有的中藥提取物治療胰腺纖維化在臨床和基礎研究中已有相應報道。涉及到的中藥藥物主要包括大黃、茵陳、丹參、苦參、黃芩、溫郁金、甘草、雷公藤、葛根、桃仁、番石榴、姜黃、天南星、虎杖等。

3.2.2.1 化瘀類 大黃中的主要成分包括大黃素、大黃酸等，大黃素可通過TGF-β/Smad信號通路，提高MMP-2、MMP-9的表達、促進ECM降解［31］，抑制TGF-β1等細胞因子的表達［32］，發(fā)揮抗胰腺纖維化的作用。大黃酸可能通過抑制Shh/GLi1信號傳導通路［33］從而抑制胰腺α-平滑肌肌動蛋白、胞外基質(zhì)蛋白纖維連接蛋白1、Ⅰ型膠原和Shh的表達，改善天藍素誘導的慢性胰腺炎小鼠胰腺纖維化的嚴重程度。

丹參中的主要成分丹酚酸B可通過抗氧化作用和調(diào)節(jié)TGF-β/Smad途徑抑制PSC的激活，減少ECM沉積，減輕胰腺纖維化［34］。

溫郁金正丁醇提取物［35］能降低胰腺纖維化大鼠血清羥脯氨酸含量，抑制胰腺組織α-平滑肌肌動蛋白表達水平，減少胰腺膠原纖維面積，緩解胰腺纖維化的進程。

桃仁的提取物苦杏仁苷可通過下調(diào)內(nèi)皮素-1表達、上調(diào)降鈣素基因相關肽表達來改善胰腺微循環(huán)，進而降低PSC活化程度，減少促炎因子血小板源性生長因子-BB、TGF-β1分泌，達到減輕胰腺纖維化的作用［36］。

姜黃的化學成分姜黃素能夠在一定程度上減少酒精聯(lián)合脂多糖誘導的慢性胰腺炎大鼠胰腺組織膠原纖維，且胰腺組織淀粉酶、脂肪酶及TGF-β1 mRNA水平明顯降低，表明姜黃素具有一定的抗胰腺纖維化作用［37］。

3.2.2.2 化濕類 茵陳提取物濱蒿內(nèi)酯可通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad途徑抑制PSC的激活，減輕胰腺纖維化［38］。蒿屬香豆素也是中藥茵陳的主要成分，經(jīng)研究［39］表明其可有效降低PSC的氧化應激水平，抑制PSC活化，減輕胰腺纖維化。

苦參提取物氧化苦參堿能通過降低TGF-β1刺激的LTC-14細胞中Smad2、3、4蛋白的表達，升高Smad7蛋白表達，抑制PSC的增殖活化，對胰腺纖維化過程存在治療作用［40］，且有體外實驗研究［41］表明氧化苦參堿可通過抑制NLRP3炎性小體的活化而產(chǎn)生抗炎作用，從而對抗PSC纖維化；也有研究［42］表明氧化苦參堿可以抑制NF-κB向核內(nèi)易位阻止胰腺纖維化。

虎杖主要成分白藜蘆醇可通過抑制蛋白激酶B和MAPK信號通路來保護腺泡細胞，改善胰腺纖維化［43］。

黃芩主要成分黃芩苷可通過抑制PSC活化，調(diào)控結(jié)締組織生長因子、TGF-β1表達，減少纖維連接蛋白合成、降低血清透明質(zhì)酸含量，發(fā)揮抗胰腺纖維化作用［44］。

雷公藤甲素是雷公藤的主要生物活性成分，目前已有研究［45］報道雷公藤甲素可以通過抑制NF-κB/p65及IL-6蛋白的表達，減緩雨蛙素誘導的慢性胰腺炎小鼠纖維化進程。

天南星的化學成分中也含有姜黃素，已有研究證實姜黃素具有一定程度上的抗胰腺纖維化作用，但從天南星功效方面，其主要是祛濕作用，以防濕濁內(nèi)蘊，脾滯失運。

3.2.2.3 健脾類 甘草主要成分包括異甘草素、甘草酸等，異甘草素能夠減輕慢性胰腺炎小鼠胰腺纖維化和巨噬細胞浸潤，并且通過體外細胞實驗證實其可通過負向調(diào)節(jié)ERK1/2和JNK1/2的活性及相關的信號通路抑制PSC的激活，從而起到抗炎及抗纖維化的作用［46］；甘草酸可通過抑制Ⅰ型膠原合成從而抑制PSC活化，調(diào)節(jié)ECM代謝［47］來防治胰腺纖維化。

番石榴葉提取物番石榴葉總黃酮可通過抑制NLRP3炎性小體的激活，改善雨蛙素誘導的慢性胰腺炎小鼠胰腺纖維化［48］。

3.2.2.4 其他 葛根提取物葛根素可通過抑制MAPK家族蛋白磷酸化改善胰腺纖維化［49］。

以上關于抗胰腺纖維化的中成藥提取物對應的中藥所具備的功效大抵活血化瘀、行氣止痛、化濕除濕、健脾益氣燥濕等，歸經(jīng)涵蓋肝、脾經(jīng)，更充分地佐證了中醫(yī)從肝、從脾、從瘀論治胰腺纖維化的治療思路。

4 思考與展望

目前胰腺纖維化仍是臨床治療的難點，西醫(yī)西藥尚缺乏有效治療手段，中醫(yī)藥可發(fā)揮一定的優(yōu)勢?，F(xiàn)有的中醫(yī)研究表明，同一方劑或中藥可通過多種信號通路干預胰腺纖維化，起到改善/延緩胰腺纖維化的作用，但涉及完整信號通路的上下游調(diào)節(jié)因子的研究相對復雜，作用機制有待進一步系統(tǒng)性、全面性的研究。PSC活化是胰腺纖維化機制研究的核心。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞、腺泡細胞的功能，分子水平的調(diào)控，以及細胞因子和炎癥介質(zhì)的交互作用，進一步闡明胰腺內(nèi)不同細胞對PSC活化的調(diào)控作用在抗胰腺纖維化機制探尋中至關重要。

綜上，中醫(yī)藥干預胰腺纖維化具有綜合優(yōu)勢及發(fā)展前景，胰腺纖維化的中醫(yī)辨證論治也有待確立和完善，對胰腺纖維化的預防、早期干預、進展期治療及如何防治并發(fā)癥有待深入研究和討論。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：紀曉丹、徐瑩、龔彪負責擬定寫作思路，指導撰寫文章；紀曉丹、呂嬋負責課題設計，資料分析；紀曉丹、李興佳參與收集數(shù)據(jù)，撰寫、修改論文并最后定稿。