解毒化瘀護腎方治療慢加急性肝衰竭并發肝腎綜合征的效果觀察

李晏杰， 王沙， 王娜， 莫展進， 毛德文， 石清蘭， 黃祖鴻， 柏文婕， 龍富立，唐鯤， 封佩佩， 楊敏

1 廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科， 南寧 530023； 2 廣西中醫藥大學， 南寧 530022

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是各種嚴重肝病終末期出現的以功能性腎損傷為主的一組并發癥，病死率高，是亟待攻克的危重癥。慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是由各種原因引起的慢性肝病基礎上發生的嚴重肝損害，預后極差。ACLF并發HRS意味著出現兩個重要臟器的功能衰竭，使患者的治療面臨更大的挑戰，是導致其死亡的重要原因。毛德文教授在治療ACLF方面提出“毒邪-毒濁致病”學說，總結出以解毒化瘀溫陽法為技術核心的肝衰竭免疫平衡重建的臨床防治方案［1-2］，使ACLF的8周病死率降低至50%以下，但在中醫藥治療ACLF并發HRS方面的研究尚不充分。

毛德文教授在“肝腎同源”的理論指導下，認為ACLF并發HRS的病機是“肝火盜腎氣”，其病機除濕熱、血瘀外還有脾腎兩虧之本虛。該病的治則應以清肝火、滋腎水為要，將解毒化瘀法與健脾補腎法相結合，在治療ACLF的經驗方解毒化瘀Ⅱ方基礎上加健脾補腎、祛瘀化濁化裁，凝煉出解毒化瘀護腎方治療本病。課題組予解毒化瘀護腎方聯合去甲腎上腺素、白蛋白治療ACLF并發HRS患者，取得了較好的療效，為中醫辨證論治ACLF并發HRS提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年3月—2022年6月廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科收治的ACLF并發HRS患者96例，以數字表法隨機分為觀察組和對照組，各48例。無脫落病例發生。

1.2 納入標準及排除標準 診斷及納入標準：（1）ACLF診斷符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》有關診斷標準［3］，（2）HRS診斷標準參考2019年《肝硬化診治指南》中的HRS-AKI標準［4］；（3）中醫證候診斷符合中醫脾腎虧虛、毒濁瘀結證診斷標準，參照2018年第109號文國家藥品監督管理局《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》制定。主證：尿少，身黃，目黃；腰膝酸軟，疲倦乏力；食少納差，氣短懶言。次證：肢體水腫；口渴但不多飲；大便溏爛；尿黃赤而短少；肌膚瘀斑；舌脈：舌淡有齒痕，脈沉細，或紫暗，或有瘀斑、瘀點，脈細澀。具備主癥2項，加次癥3項，結合舌脈可確診。（4）年齡18～65歲，性別不限；（5）自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

排除標準：（1）急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者；（2）合并原發性肝癌、肺結核、艾滋病患者；（3）有休克且近期有腎毒性藥物使用史；（4）有腎臟基礎疾病史；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）合并其他嚴重的全身性疾病和精神病患者；（7）有去甲腎上腺素過敏史。

1.3 治療方案 兩組均采用去甲腎上腺素（0.5～3.0 mg/h，連續灌注，以血壓耐受為度）聯合白蛋白（10 g/d）及其他西醫綜合治療措施，包括臥床休息、維持水和電解質及酸堿平衡、抗感染、改善肝腎循環等治療。觀察組在此基礎上予解毒化瘀護腎方內服，藥物組成：茵陳30 g、葛根30 g、白花蛇舌草30 g、大黃15 g后下、郁金15 g、石菖蒲15 g、三七10 g、牛膝15 g、淮山藥15 g、菟絲子15 g，黃芪30 g，五味子15 g，由江蘇江陰天江藥業有限公司提供免煎中藥，溫開水200 mL沖服，每日1付，分2次口服。療程2周。

1.4 觀察指標 （1）兩組患者證候積分（表1）。（2）患者治療后的24 h尿量。（3）兩組患者治療前后的血清內毒素水平（血清內毒素正常值參考范圍：0.01～1 EU/mL）。（4）兩組肝、腎功能和凝血功能指標。全自動生化分析儀（日立7180型）測定TBil、DBil、Alb、AST、ALT、尿素（BUN）、肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C）。血凝儀STAGO Evolution檢測凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間活動度（PTA）。腎小球濾過率（GFR）（mL/min）計算公式如下，男性：（140-年齡）×體質量（kg）×1.23/Scr（μmol/L），女性：（140-年齡）×體質量（kg）×1.03/Scr（μmol/L）。（5）兩組總體療效比較。參照2018年第109號文國家藥品監督管理局《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》擬定。顯效：癥狀、體征減輕，尿量增多＞1 500 mL/d，BUN、Scr、內毒素、ALT、AST、TBil較原水平降低50%以上，PTA較原水平升高50%以上。有效：癥狀、體征有所改善，尿量增多在400～1 500 mL/d，BUN、Scr、內毒素、ALT、AST、TBil較原水平降低25%，PTA較原水平升高25%以上，且穩定1周以上。無效：癥狀、體征沒有改善，甚至加重，尿量在400 mL/d以下或無尿，ALT、AST、TBil、PTA等無恢復，甚至加重，患者病情繼續惡化。有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

表1 中醫證候積分評分表Table 1 Chinese medicine symptom score scale

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0進行統計分析。計量資料以表示，2組間比較采用成組t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料2組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及中醫證候積分比較 兩組患者入組前一般資料比較，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）（表2）。

表2 兩組ACLF并發HRS患者一般資料比較Table 2 Comparison of general information of patients with ACLF complicated by HRS between two groups

組內比較，觀察組和對照組患者治療后的中醫證候積分均較治療前降低，差異均有統計學意義（P值均＜0.001）。組間比較，對照組、觀察組患者治療前的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的中醫證候積分較對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.001）（表3）。

表3 治療前后兩組患者中醫證候積分比較Table 3 Comparison of TCM symptom scores between the two groups of patients before and after treatment

2.2 兩組患者內毒素水平比較 組內比較，觀察組和對照組患者治療后的內毒素水平均較治療前降低，差異均有統計學意義（P值均＜0.001）。組間比較，兩組患者治療前的內毒素水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的內毒素水平較對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 2組患者治療前后血清內毒素比較Table 4 Comparison of serum endotoxin between two groups of patients

2.3 兩組患者腎功能及24 h尿量對比 組內比較，治療2周后，兩組患者的BUN、Scr、胱抑素C水平均顯著降低（P值均＜0.01），GFR水平、24 h尿量較治療前均顯著升高（P值均＜0.001）；組間比較，兩組患者治療前的BUN、Scr、胱抑素C水平、24 h尿量、GFR比較，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）；治療后觀察組BUN、Scr、胱抑素C水平均低于對照組（P值均＜0.05），且GFR水平、24 h尿量均高于對照組（P值均＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療前后腎功能及24 h尿量比較Table 5 Comparison of renal function and 24-hour urine output before and after treatment between two groups of patients

2.4 兩組患者肝功能比較 組內比較，治療后兩組患者的TBil、DBil、AST、ALT水平降低，Alb有所升高，差異均具有統計學意義（P值均＜0.01）；組間比較，兩組患者治療前的TBil、DBil、AST、ALT、Alb水平比較，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）；治療后觀察組TBil、DBil、AST、ALT水平低于對照組，Alb較對照組升高（P值均＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者治療前后肝功能比較Table 6 Comparison of liver function between two groups of patients

2.5 兩組患者凝血功能比較 組內比較，治療后兩組患者的PT時間縮短，PTA升高，差異均有統計學意義（P值均＜0.01）；組間比較，兩組患者治療前的PT、PTA水平比較，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）；治療后觀察組PT較對照組降低，PTA較對照組升高（P值均＜0.05）（表7）。

表7 兩組患者治療前后凝血功能比較Table 7 Comparison of coagulation function between two groups of patients before and after treatment

2.6 兩組患者總體療效評估 治療2周后觀察組總有效率（87.50%）高于對照組（66.67%）（χ2=4.776，P＜0.05）（表8）。

表8 兩組患者臨床療效比較Table 8 Comparison of clinical outcomes between the two groups of patients

3 討論

HRS是各種嚴重肝病終末期出現的以功能性腎損傷為主的一組并發癥，病死率高，是亟待攻克的危重癥。HRS發病機制尚未完全明確，目前尚無特異性的治療藥物。西醫治療HRS的主要手段為一般治療和替代療法、肝移植，一般治療如去除誘因、治療原發疾病、積極補充有效血容量等，其有效藥物有血管收縮劑如特利加壓素、去甲腎上腺素、白蛋白、奧曲肽、前列地爾等，但療效有限。而肝移植因肝源的缺乏、費用昂貴等條件的限制，不能常規開展。

在中醫學上并沒有HRS相關病名的論述，HRS腹大脹滿，脈絡顯露，惡心嘔吐，小便不利等臨床表現，與中醫學上的“鼓脹”“關格”相似，主要為酒食不節、情志變化、外感邪毒、久病體虛易感而致肝脾腎受損，氣滯、血瘀、水停而成。中醫在“肝腎同源”理論的指導下，采用疏肝理氣、健脾補腎、益氣扶正、活血化瘀等治法治療HRS。如葉永安團隊［5］在治療HRS時“泄濁毒”與“活血利水”同用，取得了一定的臨床療效。但由于本病基礎疾病重、預后差，目前療效仍不盡如人意，亟需在其療效機制研究方面有新的突破。

毛德文教授在治療肝衰竭方面提出“毒濁致病”學說，研發的解毒化瘀Ⅱ方（茵陳30 g，赤芍50 g，白花蛇舌草30 g，大黃15 g后下，郁金15 g，石菖蒲15 g）應用于臨床二十余年，獲效病例已超過1 000例以上，使肝衰竭患者8周病死率降低至50%以下［1］。此外，團隊予健脾補腎、祛瘀化濁法治療腎功能不全，發現患者腎纖維化程度和腎功能都有所改善，尤其是具有活血化瘀作用的單味中藥三七能延緩腎衰腎纖維化進程［6］。據此認為，ACLF并發HRS的病機是“肝火盜腎氣”，脾腎虧虛為本，濕熱、血瘀為標，并將該病的發病機制凝練為“濁毒致病”學說，且重視“肝腎同源”是HRS“濁毒致病”學說的理論基礎。“濁毒”是其主要致病因素，其主病位在肝、腎，其病因病機為肝失疏泄、腎失氣化、肺失宣降、脾失健運，致“濕”“瘀”“痰”“虛”由內而生，日久諸邪釀“濁”成“毒”，閉阻水道而成，治宜“肝腎同治”，以清肝火，滋腎水為要，將解毒化瘀法與健脾補腎法相結合，在治療ACLF的經驗方解毒化瘀Ⅱ方基礎上加以健脾補腎、祛瘀化濁之品化裁，提煉出解毒化瘀護腎方。該方由茵陳30 g、葛根30 g、白花蛇舌草30 g、大黃15 g后下、郁金15 g、石菖蒲15 g、三七10 g、牛膝15 g、淮山15 g、菟絲子15 g，黃芪30 g，五味子15 g組成，方中茵陳蒿歸肝、膽、脾、胃經，清脾胃濕熱、利肝膽氣機而退黃疸，是退黃要藥；大黃歸脾、胃、大腸、肝、心包經，主下瘀血，推陳致新，其味苦，能解血分熱毒及胃腸瘀毒，主通腑泄濁毒使邪有出路［6］，與茵陳配伍，能通泄腸胃實熱，清利肝膽血分熱毒而退黃；白花蛇舌草歸大腸、小腸經，有清熱利濕解毒之功，而《中華本草》中記載白花蛇舌草入心、肝、脾、大腸經，能清心、肝、大腸熱毒；郁金在《本草新編》中歸心、肺、肝經，是血中氣藥，能開肝郁而通滯氣，清心肺而散血熱；石菖蒲歸心、胃、肝、肺經，有化濕和胃，開竅醒神的作用；而牛膝、菟絲子均入肝、腎經，有滋補肝腎的作用，與固腎生津的五味子、補益脾腎的山藥、振奮脾胃陽氣的黃芪及葛根、化瘀行血的三七配伍，建中州、滋腎水而涵肝木，精準地契合了ACLF并發HRS因“毒”致“濁”、“濁”聚成“毒”、脾腎虧虛、濁瘀膠結的病因病機。現代醫學證明，大黃治療重型肝炎/肝衰竭合并HRS能明顯阻滯HRS的進展，其機制可能是大黃能抑制多種炎癥因子的釋放，減少了內毒素對腎臟的損害［7］。葛根對肝臟具有保護作用，能降低醉酒大鼠ALT和GGT水平［8］，葛根素能減輕慢性缺血性腎病臨床癥狀，改善腎血流參數，降低Scr、尿素氮，改善患者腎功能［9］。疏肝健脾、調補肝腎是治療HRS的常用治法［10］，黃芪、五味子是治療HRS最常見的單味中藥，均具有一定的升高血清Alb的作用，且五味子的有效成分五味子乙素還可以通過誘導肝腎組織中葡萄糖調節蛋白78/94表達、抑制TLR4表達等途徑改善HRS大鼠的肝腎功能［11］。HRS發病過程中存在腎臟血流動力學的改變，表現為腎血管灌流不足、攣縮，脈管閉塞等，從而導致血液流速減慢，形成中醫所述的“瘀血”。臨床研究發現在西醫對癥支持治療的基礎上加用活血化瘀類中醫藥注射液，可提高HRS療效，降低其腹水的復發率，減少病死率［12］。三七有效成分三七總皂苷對高血壓、高血糖、高血脂引起的大鼠腎損害亦有顯著的預防治療作用，黃芪、三七藥對能顯著改善急性腎損傷的炎癥反應［13］。

本研究發現，以“濁毒致病”立論的解毒化瘀護腎方能明顯降低ACLF并發HRS患者的中醫證候積分、增加患者尿量、減輕其內毒素血癥，有很好的保護肝腎功能的作用，值得臨床推廣。但本研究僅觀察到近期療效，其減少HRS復發、降低死亡率等遠期療效的統計及其具體療效機制仍有待深入的臨床及試驗研究以進一步驗證。

倫理學聲明：本研究方案于2019年12月10日經由廣西中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，批號：倫審2019-021-02。患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李晏杰參與設計，實施研究，采集數據，統計分析，文章撰寫；毛德文給予指導和支持；王沙、王娜、莫展進、黃祖鴻、柏文婕、龍富立、唐鯤、封佩佩、楊敏參與了研究數據的獲取分析解釋過程；石清蘭負責研究設計，數據分析，審閱和修改文章。