基于功能磁共振成像技術探討針刺治療缺血性腦卒中中樞效應機制

徐思禹 ，孫忠人 ，梁吉 ，崔楊 ，邢廣月 ，尹洪娜

1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150006；3.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040

缺血性腦卒中是臨床常見的神經系統疾病，因缺血、缺氧導致局灶性腦組織軟化、壞死，屬中醫學“中風病”范疇，嚴重影響患者生活質量，是全球致殘和致死的主要原因之一，給患者及其家庭帶來嚴重的精神和經濟負擔[1]。大量臨床和動物實驗研究表明，缺血性腦卒中會導致腦組織結構和功能連接改變，而神經可塑性誘導的對側大腦功能補償、相鄰腦區皮層功能重組是腦卒中后功能恢復的重要過程。針刺對缺血性腦卒中后功能恢復有良好的臨床療效，而其效應機制尚未明確。同時，由于針刺的特殊性，腧穴選擇、針刺手法、得氣情況等不同均可能成為針刺干預腦卒中神經功能恢復的影響因素。近年來，功能磁共振成像（fMRI）技術在缺血性腦卒中的診斷和治療方面取得一定成就，成為臨床研究缺血性腦卒中中樞機制的常用方法。本文以靜息態功能磁共振成像（rs-fMRI）和彌散張量成像（DTI）技術為切入點，探討針刺治療缺血性腦卒中的應用進展。

1 缺血性腦卒中中樞效應機制研究

近年來，以fMRI為代表的多模態磁共振成像技術廣泛應用于缺血性腦卒中患者腦中樞效應機制的研究中。廣義的fMRI包括血氧水平依賴性功能磁共振成像（BOLD-fMRI）、DTI、動脈自旋標記（ASL）等。BOLD-fMRI的成像原理是局部腦區神經元激活后，局部腦血流量和氧合血紅蛋白增多，氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比值升高，引起局部磁化率變化，導致局部腦區信號增強[2]。BOLD-fMRI具有高分辨率、可重復性、靈敏度高、無創、易定位等優點，包括rs-fMRI和任務態fMRI（ts-fMRI）。其中rs-fMRI檢測靜息狀態下大腦自發性神經活動變化，受試者在掃描過程中無需接受刺激或執行任務，更適用于神經和精神疾病的研究?；趓s-fMRI的腦功能分析方法，可揭示復雜神經活動的動態變化，進而探究缺血性腦卒中的病理生理學機制和影像學標志物[3]。DTI是近年新興的磁共振成像技術，其成像原理是根據水分子的運動區分不同病理組織，可使疾病評估和醫學分析更加精準[4]。DTI利用各向異性的特征無創追蹤腦白質纖維束，經常用于與fMRI共同建立激活區域的功能連接網絡圖，有利于更好地解釋神經結構與功能間的關系[5]。在fMRI研究中發現，缺血性腦卒中早期會出現多種大腦皮層激活模式，大腦區域功能活動明顯改變，網絡功能連接出現廣泛異常和損傷，故可通過刺激激活位點，加強腦功能連接，促進缺血性腦卒中患者皮質功能恢復，進而改善神經缺損癥狀。

2 基于靜息態功能磁共振成像的針刺治療缺血性腦卒中中樞作用機制研究

目前，針刺治療缺血性腦卒中的rs-fMRI研究主要基于兩方面：①局部一致性（ReHo）、低頻振幅（ALFF）和分數低頻振幅（fALFF）分析方法，主要用于研究大腦局部區域的自發神經活動和激活狀態；②基于種子點的相關性分析（SCA）、鏡像同位連接（VMHC）及獨立成分分析（ICA）方法，主要用以研究大腦區域間的功能連接[6]。

2.1 局部一致性

ReHo主要用來衡量靜息狀態下腦區自發功能活動的協調性，反映神經元活動的特異性。ReHo值改變表示所測腦區的神經元活動性與協調性發生變化，臨床研究中可較好反映疾病狀態與腦中樞功能活動的相關性，ReHo值升高表示體素間具有較高的相關性，證明局部神經元活動較好，降低則反之[7]。研究表明，靜息狀態下缺血性腦卒中患者存在腦功能區自發活動異常，且不同腦功能區ReHo值存在差異，而針刺可提高患者相應腦區ReHo值[8]。有研究認為，腦運動前區、初級運動區、輔助運動區及頂下小葉是基底節區缺血性腦卒中腦功能代償和重組的關鍵區域，可作為針刺治療腦卒中后運動功能障礙的重要調控區[9]；另有研究表明，針刺能顯著提高缺血性腦卒中后吞咽障礙患者左側丘腦、左側頂葉、右側顳葉ReHo值[10]。上述研究均提示，特定腦區的功能活動變化可能在針刺治療缺血性腦卒中過程中發揮關鍵作用。此外，研究顯示，與單穴相比，多腧穴組合能更顯著提高局部腦區ReHo值，廣泛激活損傷的大腦區域，促進神經功能恢復[11]。

2.2 低頻振幅和分數低頻振幅

ALFF與ReHo作用類似，可直觀表明靜息狀態下特定腦區的受損情況，主要用于研究大腦的自發神經活動，也可反映局部區域血流狀況[12]。ALFF值升高表明神經元興奮性和代謝增加，降低則表明神經元自發活動受到抑制。但ALFF容易受到個體因素，如呼吸、心率等的影響，為排除這一影響，有學者提出fALFF。fALFF在捕獲灰質信號方面具有更高的特異性，具有降低生理性干擾、抑制腦室非特異性信號、更好地反映腦區代謝強度等優點。因此，特定大腦區域內在活動的ALFF變化可作為闡述缺血性腦卒中患者病理生理機制的潛在神經影像學標志物[13]。研究發現，電針能明顯改善缺血性腦卒中導致的運動皮層、感覺皮層、聽覺皮層、扣帶回、海馬等抑制狀態，重新激活大腦相關區域[14]。另有研究表明，頭針能明顯改善恢復期缺血性腦卒中患者的運動功能，其作用機制與調節運動相關腦區，提高大腦中央前回、額上回、頂葉的fALFF值有關，同時，受損腦區的中央前回和中央后回fALFF值可能是預測針刺治療缺血性腦卒中后運動功能恢復情況的潛在臨床指標[15]。

2.3 基于種子點的相關性分析

SCA是最常用的功能連接（FC）分析方法，即選擇單個或多個腦區作為感興趣區（ROI），獲得與ROI具有相關性的腦功能連接圖[16]。目前認為，缺血性腦卒中不僅導致局灶性神經功能缺損，還可能通過功能網絡連接對其他腦區造成影響。有研究者通過前期驗證利用右側枕葉皮層區域作為種子點進行腦網絡相關性分析，發現右側枕葉皮層與右側大腦半球梗死存在功能連接，認為枕葉作為視覺中樞，可通過杏仁核、海馬體及丘腦等大腦區域與額葉相連，而額葉與軀體運動密切相關，分析闡釋了眼手協調在上肢運動功能恢復中的重要性，認為右側枕葉皮層可能是針刺治療缺血性腦卒中后上肢功能障礙的潛在作用方向，該研究還表明，病灶部位不同，缺血性腦卒中后全腦網絡結構均發生一定程度改變[17]。另有研究發現，腦卒中后患者運動皮層FC下降，針刺能調節腦卒中患者運動相關網絡，增強初級感覺運動皮層和小腦間的連接，彌補減少的皮層和皮層下區域間連接，從而改善缺血性腦卒中患者運動功能[18]。此外，有研究以不同腧穴為切入點，探討治療缺血性腦卒中的fMRI中樞效應機制，發現針刺外關有助于調節基底節區腦卒中半球內和半球間感覺運動區域間及小腦和大腦的功能連接[19]，而針刺陽陵泉可增強運動識別連接，減少未受影響的運動皮層和同側突觸的補償[20]。

2.4 鏡像同位連接

VMHC是一種直接比較半球間靜止狀態下功能連接的方法，可定量評估大腦兩側鏡像的相應體素間時間序列相關性的功能聯系，基于功能重組理論，大腦局部區域變化可導致VMHC值發生改變[21]。研究顯示，急性期缺血性腦卒中患者運動皮層VMHC值下降，頭針可激活局部大腦區域，增加運動皮層VMHC值，增加雙側額葉與運動相關的大腦區域聯系，這可能是頭針治療缺血性腦卒中后運動功能障礙的中樞效應機制[22]。另有研究者在頭針干預前后行rs-fMRI掃描，結果發現，頭針治療后患者輔助運動區、雙側額上回、額中回、顳中回、顳下回、小腦、角回、距狀裂的VMHC值均較治療前升高[23]。上述研究均提示，頭針治療缺血性腦卒中后上肢運動功能障礙的神經生理學機制可能是通過改善不同半球腦區間的功能連接實現的。

2.5 獨立成分分析

ICA是rs-fMRI使用最早和最廣泛的分析方法，可同時識別多個靜息狀態網絡[24]。近年來，ICA常被用于研究針刺治療腦血管疾病的腦功能網絡分析，為評估腦卒中患者的腦功能網絡損傷程度提供了更客觀、更有說服力的神經影像學分析方法[25]。已有研究利用ICA建立靜息狀態網絡，并對急性腦干缺血性腦卒中患者進行功能網絡連接分析，發現患者存在包括默認網絡模式、執行控制網絡、聽覺網絡、小腦網絡、注意力網絡等廣泛的功能連接異常，直接影響缺血性腦卒中后上肢運動功能的恢復[26]。針刺可調節缺血性腦卒中偏癱患者的多個大腦網絡，并通過在高級認知網絡和作為中繼站的感覺運動網絡間傳輸信息，從而整合有效的網絡連接，誘導靜息狀態下網絡重組，促進神經功能損傷的修復[27]。

3 基于彌散張量成像的針刺治療缺血性腦卒中中樞作用機制研究

DTI主要用于評估缺血性腦卒中后皮質脊髓束結構的完整性，目前使用最廣泛的DTI指標是分數各向異性（FA），FA值對微觀結構的變化高度敏感，能反映神經纖維、白質情況及髓鞘完整性，通過FA值可預測缺血性腦卒中患者的功能恢復[28]。有研究通過FA值的變化探討針刺對缺血性腦卒中患者中樞神經系統的影響，發現腦梗死后病灶區域纖維數量較健側顯著下降，相較于常規磁共振檢查，DTI能更早檢測到軸突變性，針刺治療后患者FA值顯著提高，臨床癥狀減輕，表明針刺能有效促進缺血性病變后神經結構重塑，FA對缺血性腦卒中的診治具有重要意義[29]。另有研究發現，頭針治療后缺血性腦卒中患者腦白質FA值升高，運動功能和日常生活能力顯著提高，FA值升高與Fugl-Meyer評分呈顯著正相關[30]。有研究在針刺治療后患者運動皮層和緣上回間觀察到功能連接明顯增強，且即使有受損皮質脊髓束存在，針刺仍可增加皮層間的溝通，提示針刺干預缺血性腦卒中的即時效應并不取決于神經結構是否完整[31]。此外，有研究發現，缺血性腦卒中后FA值與腦源性神經營養因子間存在正反饋通路，而該通路有利于中風后運動功能的恢復，這為深入探索針刺治療缺血性腦卒中的腦中樞效應機制提供了新的思路[32]。

4 問題與展望

針刺具有調節臟腑功能、疏通經絡、調和氣血等作用，臨床療效已被醫學界廣泛認可，其神經可塑性機制一直是國內外學者關注的重點問題?，F代醫學認為，刺激不同區域可在神經系統中傳入反射回路，建立新的突觸連接，促進神經元突觸再生，整合中樞神經系統功能，從而改善腦卒中患者功能障礙[33]。fMRI作為可客觀反映大腦神經活動的重要手段，具有無創、極高的時間分辨率等優點，作為研究針刺效應機制的重要工具，單獨或聯合其他神經影像技術探討對神經系統疾病的腦可塑性機制仍是目前研究的熱點與難點。本文歸納目前fMRI研究中的常用分析方法，梳理基于fMRI技術的針刺治療缺血性腦卒中的中樞效應機制研究現狀。目前神經影像學結果表明，針刺可誘導大腦活動的廣泛變化，對缺血性腦卒中患者的神經功能恢復具有較好作用，且改善作用與神經可塑性有關，這為針刺治療缺血性腦卒中的中樞效應機制研究提供了較好切入點。

目前，針刺治療缺血性腦卒中的fMRI研究尚不完善。腦功能發育過程呈動態變化，受試者受教育程度、日常思維習慣及職業等均不同程度影響腦功能，即使性別相同、年齡相仿者，其腦活動也存在差異，這可能對研究不同針刺療法治療缺血性腦卒中的腦功能對照分析產生影響；針刺的腧穴、持續時間、頻率和手法等也可能造成大腦網絡功能活動的細微差別；此外，由于研究條件、患者依從性等因素，目前尚缺乏多中心、大樣本研究；且多數臨床研究以健康受試者作為基線進行對比，或研究針刺對健康受試者相應腦區功能活動改變的影響。建議今后側重于缺血性腦卒中患者數據，以便深入探究針刺干預缺血性腦卒中的神經生物學機制，進而指導臨床；同時，建議今后研究考慮針刺特異性操作，對缺血性腦卒中的腦可塑性機制研究具有重要意義。