中醫藥治療功能性消化不良研究進展

王煜姣 ，王香香 ，蔣凱林 ，楊珂鳴 ，林云志 ，凌江紅，

1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200021； 2.上海健康醫學院附屬周浦醫院，上海 201318

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是以餐后飽脹、早飽感、上腹痛或上腹燒灼感為主要臨床表現，但經全面檢查并未發現消化系統器質性改變的一組臨床綜合征，是最常見的功能性胃腸病[1]。羅馬Ⅲ標準將FD分為餐后不適綜合征（PDS）和上腹痛綜合征（EPS）2個亞型。FD可歸屬于中醫學“胃痞”“胃脘痛”范疇，主要病位在胃，與肝、脾兩臟關系密切。常見病因有飲食不節、情志失調、過度勞倦，基本病機為脾虛氣滯、胃失和降。FD常反復發作，嚴重影響患者的生活質量。目前西醫治療可選用促胃腸動力、抑酸、抗焦慮抑郁等方案，以對癥治療為主。中醫辨證論治FD療效顯著，近年來成果頗豐，茲就中醫藥治療FD的實驗和臨床研究綜述如下。

1 實驗研究

中醫藥干預FD實驗研究涉及的方藥以健脾、疏肝、行氣為主，如焦三仙、枳實、香砂六君子湯、柴胡疏肝散、四逆散等。肝郁脾虛證、肝胃不和證是臨床上FD的常見證型[2-3]。此類方藥的運用與FD基本病機契合：中醫學認為，脾胃是人體氣機升降出入的樞紐，而肝主疏泄功能正常與否直接影響脾的運化。脾、胃、肝功能失調引起氣的運行失常是FD發病中的核心環節。氣虛推動無力導致胃腸蠕動減慢，進而腸內容物蓄積，引起腸道菌群紊亂。氣虛時機體的防御功能減弱，可表現為腸道屏障功能受損、內臟敏感性增強等。氣滯也可導致胃腸運動障礙，引起腹脹，甚則腹痛。

1.1 調節胃腸動力及腦腸肽

胃腸動力障礙是FD的重要發病機制之一。胃腸運動受神經系統（包括中樞神經系統、腸神經系統、自主神經系統）、平滑肌、Cajal間質細胞（ICCs）及神經遞質等多因素的協同調控，其中任一環節出現異常均可導致胃腸運動障礙。《羅馬Ⅳ：功能性胃腸病》中將功能性胃腸病稱為腸-腦互動異常[4]。因影響胃腸運動的神經遞質多為腦腸肽，二者關系密切，故將胃腸動力和腦腸肽合并論述。

首先，中藥可直接作用于胃腸道平滑肌或ICCs影響胃腸動力。呂林等[5]發現，脾虛1號方通過直接增強FD大鼠胃體和胃竇平滑肌的收縮力，加快平滑肌的收縮頻率，達到促胃動力效應。戴寧[6]用不同劑量香砂六君子加減方和多潘立酮含藥血清干預FD大鼠胃竇平滑肌細胞，結果顯示，低、中劑量香砂六君子含藥血清對模型大鼠胃竇平滑肌細胞增殖活力的影響與多潘立酮含藥血清效果相似。ICCs具有起搏及傳導胃腸道慢波的作用，是調節胃腸道平滑肌節律性收縮的關鍵因素。Tan等[7]發現，柴胡疏肝散通過上調Bcl-2表達，下調微管相關蛋白1輕鏈3（LC3）、Beclin-1和磷酸肌醇-3-激酶C3的表達，減少FD大鼠胃竇ICCs過度自噬，發揮促胃動力作用。線粒體是真核細胞能量代謝中心，ICCs內線粒體的結構或功能異常直接影響ICCs能量供應，引起胃動力障礙。王香香等[8]采用透射電鏡觀察FD大鼠胃竇組織ICCs內線粒體形態，發現線粒體腫脹、嵴破壞嚴重，伴自噬體形成；Western blot檢測結果顯示，FD大鼠胃竇組織LC3、PTEN誘導激酶1（PINK1）、帕金蛋白（Parkin）及抑制素2（PHB2）表達均升高，泛素特異肽酶30（USP30）表達降低。柴胡疏肝散干預后，大鼠線粒體形態異常得到改善，LC3、PINK1、Parkin及PHB2表達均降低，USP30表達升高，提示柴胡疏肝散治療FD發揮促胃動力作用，可能與抑制PINK1/Parkin信號通路激活，從而抑制胃竇ICCs線粒體過度自噬有關。王敏等[9]發現，疏肝和胃方能改善FD大鼠胃動力障礙，與其上調FD大鼠酪氨酸激酶受體c-Kit表達，減少ICCs凋亡有關。

其次，中藥還可通過調節神經遞質間接調控胃腸動力，主要是通過改變腦腸肽含量實現的。曹峰等[10]研究表明，茯苓甘草湯能顯著促進FD大鼠小腸推進率，降低胃黏膜內皮型一氧化氮合酶（eNOS）過表達，減少一氧化氮過度生成，提示茯苓甘草湯通過降低抑制胃腸運動的腦腸肽及一氧化氮含量而促進腸道蠕動。何青鋆等[11]發現，脾虛1號方具有促胃動力的效應，與其降低FD大鼠血清膽囊收縮素（CCK）、血管活性腸肽（VIP）含量和下丘腦、胃竇組織CCK、VIP mRNA表達有關。另有研究報道，連樸飲可誘發FD大鼠胃竇平滑肌收縮頻率增加，增強其對乙酰膽堿及5-羥色胺（5-HT）的反應性，間接發揮增強平滑肌收縮的作用[12]。

以上研究表明，中藥可通過影響單個胃腸運動的調節因素（如平滑肌、ICCs、腦腸肽）直接或間接發揮促胃腸運動作用。中藥調控FD胃腸動力還具有多靶點、多途徑的作用特點，即同時影響多個胃腸運動的調節因素，協同增強胃腸動力。祿保平等[13]采用胃香樂方干預FD大鼠，發現其具有增加胃排空率和小腸推進率的作用，機制可能與升高大鼠胃動素水平、改善胃竇ICCs形態結構及增加線粒體數量有關。李莉等[14]用柴胡疏肝散干預FD大鼠后，大鼠血清檸檬酸合成酶、胃泌素含量升高，胃組織線粒體活性氧、丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶含量升高，胃組織LC3、Beclin1表達降低，p62表達升高，提示柴胡疏肝散防治FD的作用機制可能與調節腦腸肽含量、抑制線粒體氧化應激和自噬有關。

1.2 降低內臟高敏感

內臟敏感性增加可導致患者產生異常的痛覺或痛敏，是EPS的主要病理生理學改變。FD患者胃和十二指腸對機械刺激和化學刺激的敏感性均增加，且患者內臟敏感程度與臨床癥狀的嚴重性一致[15]。

中藥對FD內臟高敏感的調節主要體現在對化學感受器和腦腸肽的影響。瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1）在痛覺敏化中發揮重要作用，十二指腸高敏感的形成與TRPV1信號接收及傳遞有關。TRPV1可被辣椒素選擇性激活，從而誘導神經肽釋放，如降鈣素基因相關肽（CGRP）、P物質等。趙靜怡等[16]采用香砂六君子湯干預FD大鼠，該藥可通過下調大鼠十二指腸TRPV1表達水平，從而改善胃高敏感狀態。研究表明，FD大鼠胃組織CGRP含量顯著升高，用柴胡疏肝散干預后其含量下降，提示柴胡疏肝散具有降低FD大鼠內臟高敏感性作用[17]。此外，趙魯卿等[18]發現，猴頭健胃靈片可降低FD大鼠胃高敏感狀態，其機制可能是同時下調大鼠血清和胃組織5-HT表達水平。

1.3 調節腸道菌群

腸道菌群細胞及基因數量龐大，構成復雜的體內微生態系統，該系統除具有防止病原菌定植，發揮生物屏障的作用外，還參與物質代謝，調節腸道免疫等[19-20]。研究表明，FD伴隨腸道菌群組成的改變[21-22]。

中藥可調節FD大鼠腸道菌群中細菌定植的數量及種類。王婷等[23]發現，FD大鼠腸道菌群多樣性及豐度降低，用麩炒枳實干預后可逆轉上述菌群的病理改變。經參苓白術散干預后，FD大鼠糞便普氏桿菌、穆氏桿菌和阿克曼氏菌數量均減少，產生單鏈脂肪酸和硫酸鹽還原的細菌數量增多[24]。有研究對焦三仙（焦山楂、焦麥芽、焦神曲）治療后的FD大鼠進行微生物組（盲腸內容物）和轉錄組（血漿）聯合檢測發現，治療后大鼠腸道菌群中益生菌比例增加，并有26種代謝物發生改變，提示焦三仙可能通過糾正FD大鼠腸道微生物區系結構組成、生物多樣性紊亂及改善異常代謝途徑，發揮促消化作用[25]。

1.4 改善十二指腸微炎癥狀態

十二指腸微炎癥狀態與黏膜屏障功能損傷是近年來FD研究熱點。FD低度炎癥是以十二指腸黏膜嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤、脫顆粒為主。嗜酸性粒細胞和肥大細胞均參與腸上皮細胞的損傷與修復，并與十二指腸通透性改變存在互為因果的關系[26-27]。

研究發現，四逆散可降低FD大鼠促腎上腺皮質激素釋放因子在十二指腸和中樞神經系統的表達水平，減少類胰蛋白酶陽性細胞平均光密度和組胺含量，升高腸道屏障關鍵連接蛋白ZO-1、E鈣黏蛋白、連接黏附因子1和β連環蛋白表達，提示四逆散可通過減輕肥大細胞浸潤抑制十二指腸低度炎癥、修復屏障功能，發揮治療FD作用[28]。趙琳娜等[29]運用網絡藥理學方法篩選香砂六君子湯和FD共同靶點，發現絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）1、MAPK14、白細胞介素（IL）-6等為其發揮治療作用的關鍵靶點，進一步進行實驗驗證發現，香砂六君子湯干預FD大鼠后其十二指腸絨毛散亂及炎性浸潤情況改善，十二指腸腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6含量及p-NF-κBp65、p-P38MAPK、p-ERK表達水平降低，表明香砂六君子湯能改善十二指腸微炎癥狀態。常雄飛等[30]采用健脾理氣方干預FD大鼠，發現其可通過抑制TLR9/NF-κB/iNOS信號通路，改善FD大鼠十二指腸微炎癥狀態。

2 臨床研究

中藥主要通過調節腦腸肽含量、抑制炎癥反應、改善焦慮抑郁狀態等，緩解FD患者臨床癥狀[31-33]。

2.1 中醫內治法

在辨證施治基礎上使用中藥內服治療FD，在改善消化不良、焦慮抑郁癥狀及遠期療效方面均有一定優勢。呂冉等[34]將98例FD患者隨機分為對照組和治療組，對照組予柴胡疏肝散模擬劑，治療組予柴胡疏肝散加減，結果顯示，對照組和治療組總有效率分別為75.0%和82.5%，2組餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛和總癥狀積分與治療前比較均顯著下降，且治療組上腹痛和總癥狀積分顯著低于對照組，治療組胃半排空時間、排空速率和2 h存留率均較治療前明顯改善。另外，2組患者焦慮和抑郁自評量表評分均降低，且治療組評分低于對照組，2組患者均無嚴重不良反應，說明柴胡疏肝散治療FD有效且安全性良好，尤適于胃排空減慢及伴焦慮抑郁患者。李書翰[35]將80例EPS寒熱錯雜型患者隨機分為對照組和治療組，對照組予蘭索拉唑腸溶片治療，治療組予清溫止痛湯治療，結果顯示，治療后對照組和治療組總有效率分別為78.4%和97.4%，2組患者胃脘痛、上腹燒灼感、納呆、嘈雜、大便稀溏的癥狀積分均降低，且治療組優于對照組。該研究分別對停藥后4周、16周的復發率進行隨訪，停藥4周后對照組和治療組復發率分別為20.69%和5.41%，停藥16周后2組復發率分別為24.14%和5.41%。表明清溫止痛湯治療EPS患者不僅能顯著緩解臨床癥狀，而且對降低患者短期及長期復發率也有一定的預防作用。

2.2 中醫內外治法聯用

中藥內服可聯合針灸、穴位敷貼、耳穴等外治法，均獲得較好臨床療效。熊雅雯[36]將90例FD肝胃不和證患者隨機分為柴胡疏肝散聯合針刺組、柴胡疏肝散組和枸櫞酸莫沙必利片組，治療后3組總有效率分別為96.67%、90.00%、73.33%，柴胡疏肝散聯合針刺組降低兩脅脹滿、食欲降低、心煩的癥狀積分較其他2組更顯著，表明柴胡疏肝散與針刺聯合治療對FD部分癥狀的改善較單純使用中藥或西藥更具優勢。繆春潤等[37]將80例FD患者分對照組和治療組，對照組予莫沙必利膠囊，治療組予半夏瀉心湯加減聯合中藥穴位敷貼治療，治療后對照組、治療組的總有效率分別為82.5%和92.5%，治療組上腹痛、上腹燒灼感、餐后飽脹不適及早飽感積分均較對照組顯著降低。孟淼等[38]將102例FD患者分為對照組和聯合組，對照組予多潘立酮，聯合組予柴胡疏肝散聯合耳甲電針治療，結果治療后2組的總有效率分別為74.51%和92.16%，治療后聯合組患者血漿胃動素水平顯著高于對照組，CCK及胃泌素水平顯著低于對照組，患者胃脘脹滿、口干苦、納呆、便溏、嘈雜積分及焦慮和抑郁自評量表評分均低于對照組，而FD生存質量量表評分高于對照組，表明柴胡疏肝散聯合耳甲電針治療FD可通過調節胃腸激素水平發揮作用，在減輕患者胃脘脹滿、口干苦等癥狀，調節負面情緒，提高生活質量方面均優于多潘立酮。

2.3 中西藥物聯用

目前臨床普遍選擇中西藥聯合治療FD，中藥可聯合益生菌、消化酶、促胃腸動力藥、抗焦慮藥物，發揮協同增效作用。白璐等[39]將90例FD患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組予柴胡疏肝丸聯合雙歧桿菌四聯活菌片，對照組予枸櫞酸莫沙必利片，結果顯示，觀察組在減少口-結腸轉運時間、改善臨床癥狀和生活質量方面均優于對照組，對照組患者腸道菌群數量無明顯變化，觀察組患者腸道雙歧桿菌、乳桿菌數量增多，腸桿菌、腸球菌和酵母菌數量減少，表明柴胡疏肝丸聯合雙歧桿菌四聯活菌片治療FD可糾正患者腸道菌群紊亂、促進胃腸蠕動，對緩解患者癥狀及提高生活質量較單純使用促胃動力藥更優。程華堯等[33]將128例FD患者分為對照組和觀察組，對照組予枸櫞酸莫沙必利片，觀察組在對照組基礎上聯合逍遙散治療，結果顯示，2組總有效率分別為89.06%和98.44%，不良反應發生率分別為10.94%和3.13%，患者血清干擾素-γ水平較治療前明顯升高，TNF-α、IL-4、IL-10水平顯著下降，胃動素、5-HT水平顯著升高，生長抑素水平明顯下降，觀察組均優于對照組，表明逍遙散聯合枸櫞酸莫沙必利片治療FD安全有效，作用機制可能與調節腦腸肽和炎癥因子水平有關。趙艷等[40]將130例FD患者隨機分為對照組和治療組，對照組予米曲菌胰酶片治療，治療組在對照組基礎上聯合清胃化濁飲治療，結果顯示，2組總有效率分別為72.31%和95.38%，患者消化不良癥狀積分降低，血清胃動素水平升高，CCK、CGRP水平降低，胃電頻率、胃電主功率及正常慢波節律升高，治療組均優于對照組，表明清胃化濁飲聯合米曲菌胰酶片治療FD臨床效果較好，其機制與調節腦腸肽、提高胃電參數、促進胃腸蠕動有關。此外，中西藥聯合運用還可治療特殊類型FD患者。徐寅等[41]將60例圍絕經期FD患者分為觀察組和對照組，觀察組予肝胃百合湯聯合氟西汀片，對照組予莫沙必利片聯合氟西汀片，連續治療4周，結果顯示，治療后2組總有效率分別為93.33%和80.00%，尼平消化不良癥狀指數、漢密頓焦慮和抑郁量表評分明顯下降，而尼平消化不良生活質量指數評分和患者血清胃泌素、胃動素水平明顯升高，觀察組均優于對照組，提示肝胃百合湯聯合氟西汀片治療圍絕經期FD可調節腦腸肽分泌，改善患者消化不良癥狀和焦慮抑郁狀態。

3 結語

綜上所述，中藥治療FD可從促進胃腸動力、調節腦腸肽、降低內臟高敏感、調節腸道菌群、降低十二指腸低度炎癥、增強十二指腸黏膜屏障功能等方面發揮作用。其中，中藥對腦腸肽的調控與多種發病因素如胃腸動力、內臟高敏感存在交互作用。這也為中藥治療PDS和EPS亞型均有較好臨床療效提供了依據，體現中醫治療的整體觀念。目前研究尚存在以下問題：①針對胃腸動力和內臟高敏感的研究方案設計較相似，未能很好體現不同中藥或方劑間的區別；②面對新的研究熱點如腸道菌群或十二指腸低度炎癥，中藥相關研究報道較少，目前研究僅觀察表象如中藥可增加有益菌含量、降低有害菌含量，而未進行深入的機制探索；③臨床試驗以單中心、小樣本研究居多，缺乏多中心、大樣本、前瞻性研究，部分研究缺乏客觀指標，如胃電圖、X線或B超胃動力、核素胃排空等。建議今后研究重視機制研究，更好地闡釋中藥治療FD的作用機制，設計規范的臨床研究方案，以客觀評價中藥的療效和安全性，為中藥治療FD臨床推廣應用提供高質量循證依據。