洛拉替尼的藥物不良事件信號挖掘與分析Δ

龍霞 ，黃孟文 ，蒲詩云 ，王利辰 ，唐夢蛟 ，周后鳳 #（.成都市第五人民醫院藥劑科，成都 60；.成都中醫藥大學藥學院，成都 67；.川北醫學院藥學院，四川 南充 6700；.西南醫科大學藥學院，四川瀘州 66000）

肺癌是全球發病率第二、死亡率第一的癌癥，也是我國發病率和死亡率最高的腫瘤[1]。2022年估計我國新確診肺癌病例870 982例，死亡病例766 898例[2]。肺癌可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）兩種類型，其中NSCLC占大多數，占比約85%[3]。研究發現，晚期NSCLC病例中有3%～7%的患者會發生ALK基因重排，大約70%的ALK重排患者會發生顱內轉移，這也是晚期NSCLC死亡率高的主要原因[4]。洛拉替尼（lorlatinib），又稱勞拉替尼，是第三代NSCLC治療藥物，對ALK和c-ros原癌基因1雙重受體酪氨酸激酶具有強抑制作用[5]。第一、二代的間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）均為無環類、長鏈狀化合物，而洛拉替尼采用了完全不同的小分子大環酰胺結構。該結構的創新，使其能夠克服更廣泛的ALK抗性突變，包括G1202R；且與早期的TKI相比，洛拉替尼還具有良好的中樞神經系統滲透性[4]。美國FDA于2015年10月授予洛拉替尼罕用藥認定；2017年4月又給其NSCLC突破性治療藥資格和優先審評的待遇，于2018年11月2日批準其上市，用于ALK陽性NSCLC的二線治療[5]。2022年4月，洛拉替尼在我國獲批上市，適用于ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療；之后，該藥又被納入我國《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022年）》。一般情況下，藥品進入醫保目錄后的第1年都伴隨著銷售額的快速增長[6]；隨著臨床使用量的增加，其在上市后不良反應監測期發現的不良反應表現癥狀也越來越多。盡早識別相關的不良反應，更有利于通過合理監測、早期發現、及時干預等手段使藥物不良事件（adverse drug events，ADEs）后果最小化，患者獲益最大化[2]。本研究通過對美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）收集的數據進行處理，對洛拉替尼產生的可疑ADEs信號進行挖掘、分析，旨在為國內臨床安全使用洛拉替尼提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究資料來源于FAERS，收集2019年第1季度至2022年第4季度共16個季度的數據進行分析。以藥物名稱為lorlatinib/lorbrena和藥物在不良反應中的角色為首要懷疑“PS（primary suspect）”在FAERS中進行檢索，得到首要懷疑藥物為洛拉替尼的報告。去除重復報告，得到總的ADEs報告數。

1.2 數據處理

采用《國際醫學用語詞典》（MedicalDictionaryfor RegulatoryActivities，MedDRA）（25.0版）中的不良反應術語集的首選術語（preferred terms，PT）和首選系統器官分類（system organ class，SOC）對ADEs進行編碼并漢化。

1.3 信號檢測方法

目前國際常用的ADEs信號檢測方法是非均衡性測量法，也稱比例失衡法。比例失衡法主要包括報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例報告比值法（proportional reporting ratio，PRR）法、英國藥品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）綜合標準法（簡稱“MHRA法”）和貝葉斯可信區間遞進神經網絡法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法等。由于ROR法與PRR法靈敏度、特異度接近，生成的信號完全重合[7]，因此，本研究分別應用ROR法、MHRA法、BCPNN法對收集到的有效ADEs報告進行信號檢測。這3種方法均建立在四格表（表1）的基礎上，其具體的測量指標、計算公式、信號生成條件見表2。ADEs信號強弱的判斷標準見表3。

表1 比例失衡法四格表

表2 3種信號檢測方法的檢測指標和計算公式

2 結果

2.1 ADEs報告的基本情況

從FAERS數據庫獲得的數據經過處理后，共得到總的ADEs報告23 514 572份，其中以洛拉替尼為首要懷疑藥物的ADEs報告6 918份。采用ROR法共檢出211個洛拉替尼ADEs信號，涉及4 239份報告；采用MHRA法共檢出189個洛拉替尼ADEs信號，涉及3 737份報告；采用BCPNN法共檢出115個洛拉替尼ADEs信號，涉及3 290份報告。

2.2 3種信號檢測方法檢出的重疊ADEs信號

為盡可能地減少某一種檢測方法帶來的挖掘結果偏倚，本研究對3種信號檢測方法均檢出的ADEs信號進行分析。經統計，3種方法檢出的重疊ADEs信號114個，累及15個主要SOC，其相應的臨床表現（PT）見表4。其中，累計報告數較多的PT包括死亡、進展性腫瘤、血膽固醇升高、呼吸困難和體重增加等（表5），信號較強的PT包括極低密度脂蛋白升高、高膽固醇血癥、進展性腫瘤、高甘油三酯血癥和高脂血癥等（表6）。

表4 ADEs信號累及的主要SOC及其臨床表現

表5 洛拉替尼ADEs報告中頻數排序前20位的PT

表6 洛拉替尼ADEs報告中信號強度前20位的PT（以BCPNN法排序）

2.3 ADEs信號累及的SOC分析

依據MedDRA對生成信號的PT進行SOC分類排序，結果，共涉及15個SOC（圖1）。其中，累計報告數較多的SOC包括全身性疾病及給藥部位各種反應，各類檢查，各類神經系統疾病；PT數較多的SOC包括各類檢查，各類神經系統疾病和精神病類疾病。

圖1 洛拉替尼ADEs信號累及的SOC分布

2.4 新的可疑ADEs信號挖掘

將表4中列舉的114個ADEs信號與藥品說明書中列出的不良反應進行對比，發現有73個信號是說明書中未提及的新的可疑ADEs信號，其臨床表現包括進展性腫瘤、胸腔積液、極低密度脂蛋白升高等，主要涉及各類檢查（23個），各類神經系統疾病（13個），呼吸系統、胸及縱隔疾病（9個），精神病類疾病（6個），代謝及營養類疾病（3個），感染及侵染類疾病（3個），良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）（3個），腎臟及泌尿系統疾病（3個），胃腸系統疾病（3個），心臟器官疾病（3個）等SOC。其中，特別要注意的是移動性血栓性靜脈炎、放射性壞死、緘默癥和膀胱輸尿管反流，其信號強度（表6）都是BCPNN法較強，ROR法及MHRA法中等，提示其與洛拉替尼之間有著較強的關聯性。

3 討論

3.1 洛拉替尼作用靶點和優越性

洛拉替尼是一種新型的第三代ALK TKI，采取大環分子結構設計，對克唑替尼和第二代ALK TKI治療期間檢出的多種ALK激酶域耐藥突變具有廣譜且高效的活性，可以有效抑制C1156Y、11171N/S/T、L1196M、G1202R、G1269A等多個突變位點的ALK磷酸化[8]。同時，洛拉替尼能夠減少克唑替尼和色瑞替尼經血腦屏障和腫瘤細胞表面的P-糖蛋白介導的藥物外排，這保證了較高的洛拉替尼入腦濃度和較強的中樞系統滲透性[9]。有研究指出，與接受克唑替尼治療的患者相比，接受洛拉替尼治療的患者的總體生活質量改善效果更好，且在第2個周期就可以觀察到生活質量改善，并能隨著時間的推移保持療效，因此該研究建議將洛拉替尼作為晚期ALK重排NSCLC患者首選的一線治療方案[10]。真實世界數據分析表明，對于難治的ALK陽性NSCLC患者，洛拉替尼的中位無進展生存期隨著前期其他ALK抑制劑暴露量的增加而降低[11]。因此，前期使用洛拉替尼可能可以抑制或延緩耐藥性，使患者臨床獲益更持久。國內一線使用洛拉替尼治療ALK陽性NSCLC的藥物經濟學評價指出，當洛拉替尼每100 mg 的價格小于815.60元時，若以3倍2020年中國人均國內生產總值為意愿支付閾值，洛拉替尼相對于克唑替尼具有絕對優勢[12]。目前洛拉替尼掛網價格為每100 mg 818元，未來隨著洛拉替尼的降價，預測臨床ALK陽性NSCLC的治療格局可能發生顯著變化。因此，盡可能識別洛拉替尼可能的不良反應對于患者安全至關重要。

3.2 洛拉替尼在代謝及營養類疾病方面的風險

在代謝及營養類疾病方面，本研究共挖掘到7個ADEs信號，新的可疑ADEs信號3個。洛拉替尼最常見的ADEs是影響脂質代謝。從本次洛拉替尼的信號挖掘結果來看，信號強度排名前20位的ADEs信號有極低密度脂蛋白升高、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥、低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值增加、脂質升高、血甘油三酯升高、低密度脂蛋白升高、血膽固醇升高、血脂異常、脂質異常共11項跟血脂異常有關，與文獻報告相符[2]。有研究指出，洛拉替尼引起高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥在總人群中的發生中位時間均為15 d，持續時間分別為451 d和427 d，幾乎持續在整個治療中[2]。動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的發病風險隨著血總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇水平的升高而增加；當血清甘油三酯升高時，急性胰腺炎風險也會升高。本研究發現4例洛拉替尼引起胰腺炎的報告，但未形成信號。因此，在使用洛拉替尼的過程中，應監測血清膽固醇和甘油三酯，做好血脂管理，以防止ASCVD和急性胰腺炎的發生。

3.3 洛拉替尼在精神病類疾病方面的風險

在精神病類疾病方面，本研究共挖掘到14個ADEs信號，新的可疑ADEs信號6個，其中緘默癥在特異度高的BCPNN法檢測中信號強度為較強。在挖掘過程中，還有9例患者出現自殺想法的情緒改變，5例患者實施自殺行為，雖均未形成信號，但也應該引起注意。建議使用洛拉替尼前，臨床應對患者進行情緒和認知的評估，并將這個評估持續在整個治療過程中，及時發現可能由藥物引起的情緒改變等精神病類癥狀改變。若該反應影響患者日常生活，則有必要進行治療干預，并應根據藥物相互作用來選擇對洛拉替尼影響最小的精神科藥物[13]。

3.4 洛拉替尼在呼吸系統、胸及縱隔疾病方面的風險

在呼吸系統、胸及縱隔類疾病方面，本研究共挖掘到12個ADEs信號，新的可疑ADEs信號9個，其中包括肺動脈高壓。肺動脈高壓治療棘手、預后惡劣。一項基于WHO藥物警戒數據庫VigiBase的信號挖掘研究把洛拉替尼確定為肺動脈高壓的可能觸發因素[14]。這提示臨床在使用洛拉替尼過程中，需要觀察患者是否有呼吸困難、乏力、胸腔積液等情況，警惕肺動脈高壓的發生。

3.5 洛拉替尼在腎臟及泌尿系統疾病方面的風險

在腎臟及泌尿系統疾病方面，本研究共挖掘到3個ADEs信號，均為新的可疑ADEs信號，分別為腎病綜合征、IgA 腎病、膀胱輸尿管反流。洛拉替尼說明書中未提到腎毒性，查閱文獻后，筆者也只發現1例洛拉替尼引起蛋白尿的個案報道[15]。文中挖掘出的腎臟及泌尿系統疾病方面的3個信號，對應只有15份ADEs報告，說明洛拉替尼發生腎臟及泌尿系統的不良反應可能性較小，但也不能忽略。

3.6 洛拉替尼在血管與淋巴管類疾病方面的風險

在血管與淋巴管類疾病方面，本研究共挖掘到1個ADEs信號，為移動性血栓性靜脈炎，是新的可疑ADEs信號。移動性血栓性靜脈炎的發病機制尚不清楚，有研究表明，藥物對血管內皮細胞的損傷可誘導高凝狀態和抑制纖溶活性等，這均可導致移動性血栓性靜脈炎的發生[16]。在日常生活中，患者可通過適當運動降低甘油三酯水平來進行預防[16]。

3.7 洛拉替尼在胃腸系統疾病方面的風險

在胃腸系統疾病方面，本研究共挖掘到3個ADEs信號，均為新的可疑ADEs信號，分別為吞咽困難、自身免疫性結腸炎、胃擴張。藥品說明書提到的一些不良反應，如腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等在挖掘的過程中有對應的報道，但可能與其他藥物使用中普遍出現的ADEs有關，因此未形成信號。

除此以外，對于說明書中未提到的進展性腫瘤、放射性壞死、癌胚抗原升高等，在特異度高的BCPNN檢測中信號強度均為較強，也需引起臨床重視。

需要注意的是，信號檢測結果只能代表藥物與ADEs之間可能有一定的關聯性，而非必然的因果關系，其因果關系的確定還需要進行進一步的評估和驗證。同時，洛拉替尼自身為細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A和P-糖蛋白的中效誘導劑，禁用于正在服用強效CYP3A誘導劑的患者。當患者在同時期需要接受針對基礎疾病或ADEs的治療干預時，必須注意藥物間的相互作用。