伏立康唑對肺移植患者術后他克莫司血藥濃度影響的真實世界研究Δ

郭冬杰，李朋梅，陳文倩，劉麗宏 （中日友好醫院藥學部，北京 100029）

隨著實體器官移植的快速發展，肺移植技術作為終末期肺病的唯一治療方法已日益成熟。雖然肺移植改善了受者的生存質量并顯著延長了生存期，但其長期生存率仍不樂觀。據報道，肺移植受者的中位生存期為6.5年[1]。國際心肺移植學會的統計數據顯示，肺移植術后患者1、3、5年的存活率分別僅為78.1%、61.1%、48.4%，遠低于肝臟和腎臟移植受者的存活率[2]。

急性排斥反應和感染是肺移植患者圍手術期死亡的重要原因[1]。肺移植患者發生侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）的風險較高，尤其是在移植后早期[2—5]。覆蓋美國11家移植中心的移植相關感染監測網絡數據顯示，肺移植術后8年，患者IFI的累計發病率為6.5%[6]。肺移植術后患者常采用伏立康唑作為侵襲性曲霉菌感染（invasive aspergillosis，IA）的預防和治療方案，同時移植患者還需聯合以他克莫司為基礎的免疫抑制方案。由于他克莫司在體內主要通過細胞色素P450同工酶（cytochrome P450 proteins，CYP）3A4/CYP3A5代謝，而伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A的底物和抑制劑[7]，故聯合使用伏立康唑會導致他克莫司血藥濃度波動。他克莫司濃度過高會導致不良反應發生風險增加，如腎功能損害等；而他克莫司濃度不足則會增加肺移植患者急性排斥反應的發生率[8]。為此，本研究通過回顧性分析我院近3年肺移植患者術后聯用伏立康唑前后他克莫司血藥濃度的變化情況，探討了伏立康唑對肺移植術后患者體內他克莫司暴露的影響，以期為肺移植術后患者聯合使用伏立康唑和他克莫司的劑量調整提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性調查方法，收集2020年1月至2022年12月在我院行肺移植術，并在術后聯合使用了伏立康唑和他克莫司的患者資料。患者的納入標準包括：（1）首次肺移植術后；（2）年齡≥17歲；（3）住院患者；（4）在聯合使用伏立康唑和他克莫司期間，兩種藥物濃度均達到穩態，且兩種藥物濃度在同一天測得；（5）聯合使用伏立康唑和他克莫司前，已經應用過他克莫司，且他克莫司濃度達到穩態。患者的排除標準包括：（1）缺少他克莫司劑量和血藥濃度數據者；（2）接受血液透析等腎臟替代治療者；（3）接受其他CYP抑制劑或誘導劑治療者；（4）血樣采集前3 d內，他克莫司或伏立康唑的給藥方案發生改變者。上述數據均來自我院實驗室信息系統、醫院信息系統和治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）系統。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，倫理審查編號為2022-KY-193-1。

1.2 給藥方案

所有患者均口服或鼻飼給予他克莫司；當發生IA時，給予患者靜脈或口服伏立康唑，并由臨床醫生根據患者情況并結合TDM結果調整他克莫司劑量。

1.3 血藥濃度測定方法

他克莫司血藥濃度測定方法為：于清晨患者服用他克莫司前30 min內采集靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管中，使用Architect i1000SR型化學發光免疫分析儀（美國雅培公司），以化學發光微粒子免疫法測定他克莫司全血血藥濃度。樣品的預處理方法參考他克莫司膠囊檢測試劑盒（美國雅培公司）說明書。

伏立康唑血藥濃度采用超高效液相色譜-串聯質譜法[9]測定。

1.4 數據收集

收集所有入選患者的下述資料：（1）基本資料，包括年齡、性別、體重；（2）肝腎功能指標，包括總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（serum creatinine，Cr）等水平；（3）他克莫司谷濃度測定當日的紅細胞計數（red blood cell count，RBC）和紅細胞壓積（hematocrit，HCT）水平；（4）使用伏立康唑前最后一次測定的他克莫司谷濃度以及對應的他克莫司日劑量，在同一天測得的伏立康唑和他克莫司的谷濃度和日劑量；并計算他克莫司標準化血藥濃度。由于同一患者可能因發生多次IA而多次聯用伏立康唑與他克莫司，且部分患者可能有多天藥物濃度測量數據，為充分利用現有數據，故本研究納入了所有符合要求的數據進行分析。

1.5 統計學方法

使用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和百分比表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗；采用F檢驗分析一組多變量和多組間的差異性以及驗證t檢驗的方差齊性；對可能影響他克莫司標準化血藥濃度的因素進行多元回歸分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 患者基本資料

本研究共納入患者153例，其中男性127例、女性26例；年齡為17～78歲，平均（57.86±11.89）歲；體重為35～91 kg，平均（59.84±12.06）kg。153例患者中，單肺移植63例（41.18%），雙肺移植90例（58.82%）；明確IA感染60例（39.22%）。

本研究共收集到同一天測定的伏立康唑谷濃度和他克莫司谷濃度286對，聯用伏立康唑前最后一次的他克莫司谷濃度168例次。其中，伏立康唑日劑量為200～800 mg，平均（378.15±91.78）mg，超過400 mg的僅27例次（9.44%，27/286）；血藥濃度為0.40～11.28 μg/mL，平均（2.90±1.49）μg/mL。聯用伏立康唑前最后一次他克莫司日劑量為0.20～10 mg，平均（3.37±2.15）mg；血藥濃度為2.00～16.60 ng/mL，平均（7.17±2.70）ng/mL。聯合伏立康唑后他克莫司日劑量為0.13～3.00 mg，平均（0.76±0.45）mg；血藥濃度為2.40～35.00 ng/mL，平均（8.99±4.11）ng/mL。

2.2 聯合伏立康唑對他克莫司谷濃度、日劑量和標準化血藥濃度的影響

聯合伏立康唑治療后，納入患者的他克莫司平均日劑量從3.37 mg降至0.76 mg，減少了77.45%（P＜0.000 1）；而他克莫司的谷濃度和標準化血藥濃度均顯著升高（P＜0.000 1），其中標準化血藥濃度升高了383.80%。此外，伏立康唑的給藥途徑對他克莫司谷濃度和日劑量影響不大，但是對標準化血藥濃度有顯著影響（P＜0.05），口服伏立康唑后的他克莫司標準化血藥濃度顯著高于靜脈滴注伏立康唑后的他克莫司平均標準化血藥濃度。結果見表1。

表1 聯用伏立康唑對他克莫司谷濃度、日劑量和標準化血藥濃度的影響（±s）

表1 聯用伏立康唑對他克莫司谷濃度、日劑量和標準化血藥濃度的影響（±s）

項目是否聯合伏立康唑否是n/例次他克莫司谷濃度/（ng/mL）他克莫司日劑量/mg標準化血藥濃度/[ng/（mL·mg）]168 286 t P 7.16±2.70 8.99±4.11-5.120＜0.000 1 3.37±2.15 0.76±0.45 19.852＜0.000 1 3.21±3.11 15.53±10.43-14.928＜0.000 1伏立康唑給藥方式口服靜脈滴注242 44 t P 9.11±4.10 8.28±4.15 1.238 0.602 0.75±0.44 0.76±0.48-0.158 0.805 15.93±10.90 13.30±6.97 1.542 0.043

進一步對聯用伏立康唑前后的他克莫司谷濃度與日劑量、標準化血藥濃度的相關性進行分析，結果見圖1。由圖1可見，無論是否聯用伏立康唑，他克莫司谷濃度與日劑量、平均標準化血藥濃度均有顯著相關性（P＜0.05，r＞0.2）。聯用伏立康唑后，若要達到相同的他克莫司谷濃度，他克莫司日劑量要遠低于未聯用伏立康唑時，而他克莫司標準化血藥濃度要顯著高于未聯用伏立康唑時。結果見圖1。

圖1 聯用伏立康唑前后他克莫司谷濃度與其日劑量、標準化血藥濃度的相關性

2.3 伏立康唑日劑量及谷濃度與他克莫司谷濃度及標準化血藥濃度的相關性

伏立康唑日劑量及谷濃度與他克莫司谷濃度及標準化血藥濃度的相關性結果見圖2。由圖2A和圖2B可以看出，伏立康唑日劑量與他克莫司谷濃度無顯著相關性（P＝0.561，r＝-0.035），而與他克莫司標準化血藥濃度呈顯著性負相關（P＝0.000 1，r＝-0.224）。而由圖2C和2D可以看出，伏立康唑谷濃度與他克莫司谷濃度（P＜0.000 1，r＝0.316）、標準化血藥濃度（P＜0.000 1，r＝0.249）均呈顯著正相關。

圖2 伏立康唑日劑量及谷濃度與他克莫司谷濃度及標準化血藥濃度的相關性

2.4 不同肺移植方案下伏立康唑對他克莫司谷濃度和標準化血藥濃度的影響

本研究共納入單肺移植患者63例（41.18%），在聯用伏立康唑前測定了他克莫司谷濃度69例次，聯用伏立康唑后測定他克莫司谷濃度113例次；雙肺移植患者90例（58.82%），在聯用伏立康唑前測定了他克莫司谷濃度99例次，聯用伏立康唑后測定了他克莫司谷濃度173例次。分析結果表明，聯用伏立康唑前，肺移植類型對他克莫司谷濃度及標準化血藥濃度均無顯著影響（P＞0.05）；而聯用伏立康唑后，單肺移植患者的他克莫司谷濃度和標準化血藥濃度均高于雙肺移植患者，且二者的他克莫司標準化血藥濃度有顯著性差異（P＝0.001）。結果見表2。

表2 不同肺移植方案下伏立康唑對他克莫司谷濃度及標準化血藥濃度的影響（±s）

表2 不同肺移植方案下伏立康唑對他克莫司谷濃度及標準化血藥濃度的影響（±s）

是否聯合伏立康唑否肺移植類型單肺雙肺n/例次69 99是t P單肺雙肺113 173 t P他克莫司谷濃度/（ng/mL）7.01±2.60 7.27±2.78-0.609 0.543 9.20±3.98 8.84±4.20 0.725 0.469他克莫司標準化血藥濃度/[ng/（mL·mg）]3.62±3.62 2.92±2.67 1.453 0.148 17.98±11.81 13.88±9.16 3.291 0.001

2.5 他克莫司聯用伏立康唑對肺移植患者肝腎功能的影響

聯用伏立康唑后，患者的ALT、AST和Cr水平均較聯用伏立康唑前有升高趨勢，其中AST較聯用前顯著升高（P＜0.05）；而TBIL和DBIL較聯用前有下降趨勢。結果見表3。

表3 他克莫司聯用伏立康唑對肺移植患者肝腎功能的影響（±s）

表3 他克莫司聯用伏立康唑對肺移植患者肝腎功能的影響（±s）

是否聯用伏立康唑否是t P ALT/（IU/L）26.96±22.62 28.65±32.67-0.547 0.485 AST/（IU/L）26.73±19.84 30.69±29.81-1.422 0.033 TBIL/（μmol/L）14.85±38.67 12.19±27.93 0.717 0.056 DBIL/（μmol/L）5.79±23.63 4.96±17.03 0.366 0.297 Cr/（μmol/L）107.17±75.81 113.14±79.26-0.699 0.238

2.6 他克莫司標準化血藥濃度的獨立影響因素分析

將可能影響他克莫司標準化血藥濃度的因素進行多元線性回歸，結果顯示，F＝22.672，P＜0.001，回歸方程顯著。其中，伏立康唑谷濃度對他克莫司標準化血藥濃度有顯著影響（P＜0.001）。結果見表4。

表4 他克莫司標準化血藥濃度影響因素的回歸分析結果

3 討論

他克莫司是一種具有強效免疫抑制特性的大環內酯類藥物，主要通過抑制鈣調神經磷酸酶來影響T淋巴細胞的活化，從而發揮免疫抑制作用，該藥已在器官移植領域廣泛使用。他克莫司也是一種親脂性藥物，主要通過腸道和肝臟中的CYP3A4/CYP3A5代謝[10]。由于他克莫司具有治療窗窄、個體化差異大、藥物暴露影響因素多、藥物相互作用廣泛等不足，因此該藥在治療中的微小變化均可能產生較大的治療風險，故諸多專家推薦對他克莫司開展TDM，以及時調整、優化其治療方案[11]。

IA是實體器官移植受者中最常見的侵襲性霉菌感染，有1%～15%的受者會感染IA，感染IA后12周的病死率為 20%～60%[12]。在所有實體器官移植受者中，肺移植受者發生IA的風險最高，而伏立康唑是肺移植受者預防和治療真菌感染的首選藥物[13]。伏立康唑是一種廣譜三唑類抗真菌藥，是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A的底物和抑制劑，其與他克莫司聯用可使他克莫司血藥濃度增加10倍[14]，但這種影響因人而異，可能與CYP3A4和CYP3A5基因多態性有關[15]。美國FDA公布的他克莫司藥品說明書明確指出，當與伏立康唑或泊沙康唑聯用時，他克莫司應給予原劑量的1/3，并根據他克莫司全血谷濃度調整劑量。然而，大量研究表明，藥品說明書推薦的劑量調整方法可能無法將他克莫司濃度維持在所需治療范圍內[16—18]。

本研究結果顯示，肺移植患者聯用伏立康唑后，他克莫司平均日劑量減少了77.45%，而標準化血藥濃度急劇升高了383.80%，這與國內近期的一項腎移植研究結果[19]相似。本研究還發現，伏立康唑不同給藥方式對他克莫司標準化血藥濃度存在顯著性影響，口服伏立康唑后的他克莫司標準化血藥濃度高于靜脈滴注伏立康唑后的他克莫司標準化血藥濃度，這表明若要達到相同的他克莫司血藥濃度，聯用口服伏立康唑后，所需他克莫司劑量更小。這可能與腸道中的CYP3A酶有關，具體機制尚需相關研究進一步證實。

本研究結果還顯示，伏立康唑谷濃度與他克莫司谷濃度、標準化血藥濃度均呈顯著正相關，這與Chen等[20]研究結果相似。由于伏立康唑具有非線性的藥動學特點，其谷濃度與劑量之間并非正比例關系[21—23]，因此如果臨床僅根據伏立康唑給藥劑量來調整他克莫司劑量，并不能保證他克莫司濃度在安全范圍內。建議臨床在聯用伏立康唑與他克莫司時，應同時對伏立康唑和他克莫司進行TDM，以保證兩者的濃度均處于安全范圍內。同時，本研究還對比了不同肺移植類型患者伏立康唑對他克莫司濃度的影響，結果顯示，聯合伏立康唑后，單肺移植患者的他克莫司標準化血藥濃度顯著高于雙肺移植患者，其具體機制還需后續進一步研究。但該結果提示，他克莫司體內暴露情況個體差異大，對他克莫司進行TDM非常必要。

肺移植術后患者急性腎損傷的發病率高達50%～60%，其中相當一部分患者（高達1/3）可能演變為慢性腎臟疾病[24]。慢性腎臟疾病與肺移植受者移植后死亡率增加有關[25]。他克莫司的主要毒性包括腎毒性、神經毒性、移植后新發糖尿病和胃腸道毒性[26]。有學者建議，可以通過減少劑量來降低他克莫司相關毒性反應的發生率[27]。伏立康唑最常見的不良反應是肝功能損傷，發病率為19.79%[28]。本研究結果顯示，除AST外，肺移植患者的肝腎功能在聯用伏立康唑前后未見顯著變化。這可能與我院同時對患者的伏立康唑和他克莫司進行了積極有效的TDM和及時干預有關。

由于他克莫司標準化血藥濃度更能體現他克莫司劑量與濃度的關系，故本研究進一步對影響他克莫司標準化血藥濃度的因素進行了多因素回歸分析，結果顯示，伏立康唑谷濃度是影響他克莫司標準化血藥濃度的獨立因素，這再次證明了同時測定伏立康唑谷濃度和他克莫司谷濃度以及進行TDM的重要性。

4 結語

本研究回顧性分析了我院近3年153例肺移植患者伏立康唑和他克莫司聯用前后的他克莫司劑量和血藥濃度的變化，結果發現，聯用伏立康唑對肺移植術后患者他克莫司的血藥濃度有顯著影響，大部分患者需要在聯用伏立康唑后對他克莫司減量，但減量的多少存在個體差異；口服伏立康唑后所需他克莫司劑量更小，單肺移植患者的他克莫司標準化血藥濃度顯著高于雙肺移植患者；同時，由于伏立康唑谷濃度對他克莫司標準化濃度的影響較大，因此監測伏立康唑的谷濃度可能更有助于控制他克莫司的谷濃度。但受限于分析技術，本研究未對所有聯用伏立康唑和他克莫司的患者測定CYP3A基因型，也未將基因型的影響因素納入分析范圍，因此其基因型的影響有待進一步驗證。