L.3.n.丁基苯酞對急性缺血性腦卒中發病后1個月中性粒細胞和淋巴細胞計數的影響

袁文超，鄭 寧

（陜西省丹鳳縣醫院，陜西 商洛 726200）

缺血性腦卒中約占腦血管疾病的80%，可導致患者出現嚴重的神經功能缺損。炎癥反應參與了急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）后的缺血性腦損傷。腦組織缺血后，血腦屏障被破壞，中性粒細胞和淋巴細胞進入中樞神經組織。研究表明，卒中后3 h，缺血腦組織中可發現中性粒細胞浸潤。較高的外周中性粒細胞/ 淋巴細胞比值（neutrophilto.lymphocyte ratio，NLR）可加重AIS 患者的神經功能缺損及90 d 神經功能恢復不良[1]。這些研究均提示AIS 患者外周免疫細胞與其預后密切相關。L.3.n.丁基苯酞（L.3.n.butylphthalide，NBP）可緩解AIS后的炎癥反應，從而發揮卒中后的腦保護作用。本研究旨在觀察NBP 對AIS 患者發病后1 個月中性粒細胞和淋巴細胞計數的影響。

1 資料與方法

1.1 基線資料

本 研 究 納 入 自2020 年7 月1 日 至2021 年7 月31 日連續收住在陜西省商洛市丹鳳縣醫院神經內科病房的256 例年齡18 ～80 周歲、發病72 h 內的AIS 患者。排除標準：由動脈夾層、血管炎、煙霧病等其他疾病導致的腦卒中；由惡性腫瘤或血液疾病導致的血液高凝狀態；存在其他器官功能不全；對本研究中所用藥物過敏；行血常規檢查發現1 周內有感染。本研究經江蘇大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會批準。收集所有患者的人口統計學特征和危險因素，包括：性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、心房纖顫吸煙、體質指數。患者入院時及出院前均完善美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、頭顱MRI、MRA 或頭顱CT、CTA 掃描、12 導聯心電圖、動態心電圖、經胸超聲心動圖等檢查。血液標本在入院后24 h 內采集并行血常規、生化等指標檢測。免疫細胞指血常規中的白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數及NLR。

1.2 方法

所有患者入院后均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[2]進行治療。根據患者或家屬意愿決定是否使用丁苯酞氯化鈉注射液（生產廠家：石藥集團恩必普藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20100041）治療，靜脈滴注，25 mg/ 次，2 次/d，共治療14 d。患者出院后進行腦卒中二級預防治療。患者于發病后1 個月至門診復查血常規。中性粒細胞差值= 入院時中性粒細胞計數.發病后1 個月中性粒細胞計數；淋巴細胞差值= 入院時淋巴細胞計數.發病后1 個月淋巴細胞計數；NLR 差值= 入院時NLR.發病后1 個月NLR。

1.3 統計學方法

所有統計學分析均通過SPSS 軟件（v25.0）執行。通過卡方（χ2）檢驗或費舍爾精確檢驗比較分類變量。連續變量以平均值± 標準差（±s）表示，非正態分布連續變量則以中位數（四分位間距）表示。通過獨立樣本t 檢驗或U 檢驗比較連續變量，配對t 檢驗或秩和檢驗比較免疫細胞指標。將單因素分析中所有P ＜0.05 的免疫細胞指標逐個納入多因素Logistic 分析模型中，并校正年齡、性別及單因素分析中P ＜0.1的危險因素，分析這些指標是否與使用NBP 獨立相關。所有檢驗均為雙側，P ＜0.05 被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的一般特征

共計256 例AIS 患者連續納入本研究，其中12例（4.69%）失訪，3 例（1.17%）行血常規發現1 周內合并感染。最終241 例患者納入隊列研究，分為非NBP 組（n=179）和NBP 組（n=62）。與非NBP 組比較，NBP 組的年齡、入院時NIHSS 評分、中性粒細胞差值、NLR 差值較高（P ＜0.05），發病后1 個月的中性粒細胞計數、NLR、淋巴細胞差值較低（P ＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床特征的比較

2.2 與使用NBP 獨立相關的固有免疫細胞指標

將發病后1 個月的中性粒細胞計數、NLR、中性粒細胞差值、淋巴細胞差值、NLR 差值逐個納入多因素Logistic 回歸分析模型中，并對上述指標分別校正年齡、性別及單因素分析中P ＜0.1 的危險因素（包括糖尿病、入院時NIHSS 評分），發現中性粒細胞差值、淋巴細胞差值、發病后1 個月NLR 與使用NBP 獨立相關（P ＜0.05）。詳見表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析與使用NBP 獨立相關的免疫細胞指標

3 討論

缺血性腦卒中發生后的超急性期，機體即開始啟動炎癥反應，成為缺血腦組織損傷的主要機制[3]。現階段，AIS 患者的外周免疫細胞成為一個潛在的治療靶點。NBP 是國際上首個作用于AIS 多個病理環節的創新型藥物，可以通過促進軸索生長、神經元增生等機制促進神經功能的恢復[4]。腦卒中發生后的數天內，中性粒細胞是進入腦組織的主要外周免疫細胞。進入腦組織后，中性粒細胞會通過激活血小板、促進血栓形成、損害血管內皮細胞等機制加劇缺血腦組織的損傷[5]。因此，腦卒中后進入腦組織的中性粒細胞越多，其對腦組織造成的損傷越嚴重。本研究發現，與未使用NBP 的AIS 患者相比，使用NBP 的患者發病后1個月的中性粒細胞計數顯著降低。中性粒細胞差值與使用NBP 呈獨立正相關。提示NBP 可顯著減少AIS患者的外周中性粒細胞計數，從而減少中性粒細胞向缺血腦組織內的浸潤，發揮神經保護作用。缺血性腦卒中發生1 d 后，外周T 淋巴細胞即開始向中樞神經系統浸潤，同時Th1 細胞表達上調，從而導致組織損傷，該過程可持續數月。而T 淋巴細胞的另一種亞型，Th2 細胞可促進損傷組織的修復。因此，淋巴細胞在AIS 中發揮了雙向調節作用。本研究發現，淋巴細胞差值與使用NBP 呈獨立負相關。提示使用NBP 能延緩AIS 患者外周血淋巴細胞的減少。NBP 可能通過延緩AIS 患者外周Th2 細胞的減少從而保護缺血腦組織。NLR 是臨床常用的一個反映系統炎癥狀態的指標，可反映外周血中性粒細胞和淋巴細胞之間的平衡，其增高可導致腦卒中程度加重、預后不良以及缺血事件復發增加[6]。本研究中，雖然兩組患者入院時的NLR 無明顯差異，但使用NBP 的AIS 患者發病后1 個月的NLR較未使用者顯著降低，且在多因素分析中，發病后1個月的NLR 與使用NBP 之間呈獨立負相關，這表示NBP 能顯著降低AIS 患者的NLR 以保護缺血腦組織。

綜上所述，NBP 可顯著減少AIS 患者的中性粒細胞計數、NLR，并延緩外周淋巴細胞的減少，從而通過調節卒中后外周免疫狀態發揮神經元保護作用。這從新的角度闡述了NBP 的神經保護機制，為AIS 患者治療方案的選擇提供了理論基礎。