替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期肺腺癌的療效及對血清腫瘤標志物水平的影響

周勝利

（湖北省咸寧市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 咸寧 437000）

肺癌是一種發(fā)病率較高的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，可分為腺癌、小細胞癌、鱗狀細胞癌（鱗癌）等類型，其中肺腺癌屬于惡性程度較高的一種。研究指出，肺腺癌病灶向周邊器官組織轉移的可能性較大[1]。多數(shù)肺腺癌患者確診時腫瘤已進展至晚期，錯失了最佳的手術時機，只能通過化療、放療、分子靶向治療等來延緩病情惡化的速度。安羅替尼是臨床常用的抗腫瘤藥物，可抑制與肺腺癌相關的多種標志物的活性。但研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用安羅替尼對肺腺癌遠處轉移的抑制作用有限[2]。為進一步提高晚期肺腺癌的治療效果，有研究指出可在常規(guī)抗腫瘤的基礎上使用免疫調(diào)節(jié)劑，提高機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺滅作用[3]。替雷利珠單抗是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能激活T 淋巴細胞的免疫機制，增強機體的抗腫瘤能力，應用于晚期肺腺癌的治療中可阻斷免疫抑制效應，提高免疫系統(tǒng)的功能，進一步殺滅腫瘤細胞[4]。本研究就晚期肺腺癌患者采用替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療的療效及對血清腫瘤標志物水平的影響進行探討分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年11 月至2020 年11 月在湖北省咸寧市第一人民醫(yī)院住院并開展治療的76 例晚期肺腺癌患者納入此前瞻性研究。納入標準：（1）經(jīng)病理組織活檢、肺部CT 等檢查證實為中晚期肺腺癌，且符合《NCCN 非小細胞肺癌指南》[5]中關于肺腺癌的診斷標準；（2）符合TNM 分期[6]中Ⅳ期肺腺癌的分期標準，肺部病灶向腋窩、腹膜等部位轉移。排除標準：（1）Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評分[4]低于60 分；（2）合并其他重要器官惡性腫瘤；（3）合并未控制的傳染性疾病、活動性出血或感染。遵循隨機數(shù)表分組原則將患者分別納入對照組（38 例）與觀察組（38例）。對照組中男22 例，女16 例；年齡38 ～72 歲，平均（53.48±8.17）歲；入院時KPS 評分為71 ～84分，平均（77.46±3.71）分。觀察組中男24 例，女14 例；年齡為36 ～74 歲，平均（54.05±8.31）歲；入院時KPS 評分為72 ～83 分，平均（77.52±3.67）分。兩組一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。本研究在醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批后開展，且患者或及其家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組采用鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司；批準文號：國藥準字H20180004，規(guī)格：12 mg）治療，口服，12 mg/ 次，1 次/d。用藥期間嚴密監(jiān)測血壓、凝血功能等指標，若患者出現(xiàn)血壓升高、頭暈等表現(xiàn)，需要使用降壓藥進行對癥處理，并合理調(diào)整用藥劑量。持續(xù)用藥14 d后停藥7 d 為1 個周期，共治療4 個周期。觀察組在對照組的基礎上加用替雷利珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：廣州百濟神州生物制藥有限公司；批準文號：國藥準字S20190045；規(guī)格：100 mg:10 mL）治療，靜脈滴注，200 mg/ 次，每3 周用藥1 次，持續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組治療后的疾病客觀控制率（disease control rate，DCR），參考晚期肺腺癌診斷指南，根據(jù)病灶形態(tài)、數(shù)量等評估癌癥的控制效果，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展。完全緩解：靶病灶消失；部分緩解：靶病灶最大徑與最大垂直徑乘積＜治療前的50%，半年內(nèi)無新發(fā)病灶；穩(wěn)定：靶病灶最大徑與最大垂直徑乘積＜治療前的25%，或較治療前增加不超過25% ；進展：靶病灶最大徑與最大垂直徑乘積≥治療前的25%。DCR=（完全緩解+ 部分緩解）例數(shù)/38×100%。（2）持續(xù)隨訪2 年，記錄并比較兩組的無進展生存期（progression.free survival，PFS）。（3）分別于治療前、治療4 個周期后抽取兩組的外周空腹肘靜脈血3 mL，離心（轉速3500 r/min，時間15 min）后分離血清，采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀（廣西艾珉生物科技有限公司，型號：LC.6200）測定血清腫瘤標志物水平，包括人非小細胞肺癌抗原（lung tumor antigen，LTA）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell careinoma antigen，SCCA）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）。（4）分別于治療前、治療4 個周期后抽取兩組的外周空腹肘靜脈血3 mL，離心（轉速3500 r/min，時間15 min）后分離血清，采用全自動特定蛋白分析儀（邁克醫(yī)療電子有限公司，型號：P100S）測定免疫相關因子水平，包括補體C3、免疫球蛋白M（IgM）。（5）持續(xù)隨訪2 年，記錄兩組發(fā)生的不良反應（如皮疹、粒細胞減少等），計算不良反應發(fā)生率并進行組間比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件分析研究數(shù)據(jù)，計量資料以±s表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，若理論頻數(shù)≥5 則采用χ2檢驗，若理論頻數(shù)＜5則給予連續(xù)性校正，若檢驗結果為P ＜0.05，則認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組DCR 的比較

觀察組的DCR 為92.11%，顯著高于對照組的71.05%，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組DCR 的比較[例（%）]

2.2 兩組PFS 的比較

觀察組的PFS 為（22.64±3.84）個月，顯著長于對照組的（18.48±2.78）個月，差異有統(tǒng)計學意義（t=5.409，P ＜0.001）。

2.3 兩組治療前及治療4 個周期后血清LTA、SCCA、HE4 水平的比較

治療前，兩組的血清LTA、SCCA、HE4 水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療4 個周期后，兩組的血清LTA、SCCA、HE4 水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前及治療4 個周期后血清LTA、SCCA、HE4 水平的比較（±s）

表2 兩組治療前及治療4 個周期后血清LTA、SCCA、HE4 水平的比較（±s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05。

組別 LTA（U/L） SCCA（g/L） HE4（pmol/L）治療前 治療4 個周期后 治療前 治療4 個周期后 治療前 治療4 個周期后觀察組（n=38）185.48±31.46 98.47±15.74* 4.61±0.28 3.57±0.19* 185.47±53.74 74.59±15.27*對照組（n=38）187.47±33.52 120.58±19.62* 4.65±0.26 3.70±0.23* 188.95±56.25 92.40±16.14*t 值 0.267 5.419 0.645 2.686 0.276 4.941 P 值 0.791 0.000 0.521 0.009 0.784 0.000

2.4 兩組治療前及治療4 個周期后血清補體C3、IgM 水平的比較

治療前，兩組的血清補體C3、IgM 水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療4 個周期后，兩組的血清補體C3、IgM 水平均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前及治療4 個周期后血清補體C3、IgM 水平的比較（g/L，±s）

表3 兩組治療前及治療4 個周期后血清補體C3、IgM 水平的比較（g/L，±s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05。

組別 補體C3 IgM治療前 治療4 個周期后 治療前 治療4 個周期后觀察組（n=38） 0.89±0.16 1.29±0.31* 0.80±0.19 1.26±0.35*對照組（n=38） 0.85±0.20 1.11±0.23* 0.82±0.16 1.07±0.28*t 值 0.963 2.875 0.496 2.613 P 值 0.034 0.005 0.621 0.011

2.5 兩組不良反應發(fā)生率的比較

用藥首日至隨訪期間，觀察組、對照組的不良反應發(fā)生率分別為28.95%、34.21%，組間相比差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生率的比較[例（%）]

3 討論

肺腺癌是肺癌的一種，不具傳染性。進展至晚期的肺腺癌多已發(fā)生遠處轉移，患者的預后差。臨床針對晚期肺腺癌患者常采用安羅替尼等靶向藥物治療，此藥可多靶點抑制血管內(nèi)皮生長因子、成纖維生長因子受體的活性，從而起到抑制腫瘤細胞生長的作用。相關研究指出，對晚期肺腺癌患者進行治療時需關注此階段癌細胞難以清除的原因，即免疫逃逸，在抑制腫瘤細胞活性的基礎上還應解除腫瘤細胞的免疫逃逸狀態(tài)，發(fā)揮機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用[7]。為進一步提高晚期肺腺癌患者的治療效果，本研究以安羅替尼單藥治療為對照，就替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期肺腺癌的療效展開分析，結果顯示聯(lián)合治療后患者的DCR 達到92.11%，顯著高于安羅替尼單藥治療的71.05%，這與馬聞[8]的研究結果（聯(lián)合治療后晚期肺腺癌患者的DCR 為57.50%，高于安羅替尼單藥治療的35.00%）相近。替雷利珠單抗能夠針對晚期肺腺癌癌細胞免疫逃逸的特點，激活免疫系統(tǒng)，進一步殺滅癌細胞。晚期肺腺癌的癌細胞主要通過表達程序性死亡受體1（Programmed Death.1，PD.1）及其配體（Programmed cell death 1 ligand 1，PD.L1）完成免疫逃逸活動，而替雷利珠單抗屬于PD.1 抑制劑，可減弱吞噬細胞效應，誘導大量T 淋巴細胞切斷PD.1/PD.L1 主導的免疫逃逸路徑，與抗腫瘤藥物協(xié)同增強T 淋巴細胞識別及殺滅癌細胞的作用[9]。本研究結果顯示，治療后觀察組的血清補體C3、IgM 水平均顯著高于對照組，提示替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼可增強機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺滅作用。在安羅替尼抑制晚期肺腺癌癌細胞相關因子活性的基礎上，采用替雷利珠單抗減弱吞噬細胞效應，誘導大量T 淋巴細胞精準識別肺部及轉移至腋窩、腹膜等部位的癌細胞，可彌補單藥治療的不足，通過免疫調(diào)節(jié)來糾正PD.1/PD.L1 高表達的狀態(tài)，利用免疫細胞精準捕捉癌細胞并進行針對性的殺滅。

切斷免疫逃逸路徑，增強T 淋巴細胞的殺滅作用，對下調(diào)血清腫瘤標志物的表達有積極影響。LTA、SCCA、HE4 水平能夠反映晚期肺腺癌癌細胞擴散的程度，上述因子存在于支氣管黏膜上皮細胞內(nèi)，于肺腺癌形成、進展期間釋放入血[10]。本研究結果顯示，治療后觀察組的血清LTA、SCCA、HE4 水平均低于對照組（P ＜0.05）。提示替雷利珠單抗與安羅替尼聯(lián)合使用可進一步下調(diào)晚期肺腺癌患者血清腫瘤標志物的表達。二者聯(lián)用可從提高抗腫瘤活性、免疫調(diào)節(jié)、切斷癌細胞免疫逃逸路徑等多方面入手阻止晚期肺腺癌患者癌細胞的擴散，激活T 淋巴細胞識別及殺滅癌細胞的機制，捕捉并清除定植于支氣管黏膜及周圍器官上皮細胞的癌細胞，從而下調(diào)LTA、SCCA、HE4 的表達。本研究中，觀察組的PFS 為（22.64±3.84）個月，顯著長于對照組的（18.48±2.78）個月（P ＜0.05）。說明替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期肺腺癌療效顯著，能延長患者的PFS。考慮到晚期肺腺癌的治療周期較長，因此在聯(lián)合用藥期間需評估治療的安全性。本研究結果顯示，用藥首日至隨訪期間，觀察組、對照組的不良反應發(fā)生率分別為28.95%、34.21%，組間相比差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。說明兩種治療方案的安全性相當，在安羅替尼的基礎上加用替雷利珠單抗不會增加患者的不良反應，能夠保障用藥的安全性。

綜上所述，晚期肺腺癌患者采用替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療可降低血清腫瘤標志物水平，增強機體免疫力，使疾病得到有效控制并延長生存期，且較安羅替尼單藥治療未增加不良反應，安全性高。