低白蛋白血癥與白蛋白的臨床應用

楊純福，唐阿梅

（1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550000 ；2.貴州中醫藥大學第一附屬醫院，貴州 貴陽 550001）

血清白蛋白作為疾病預后標志物和治療藥物在臨床中起著重要作用。然而，由于臨床中關于白蛋白制劑使用的研究結論存在差異且偶爾相互矛盾，缺乏明確的使用指導，因此白蛋白制劑的使用方法逐漸發生著變化。筆者根據現有證據為臨床中白蛋白補充的適應證提供一些明確的建議，期望進一步的研究能闡明白蛋白的具體作用。

1 白蛋白的生理、生化特點

1.1 白蛋白的結構

白蛋白（albumin，Alb）又稱清蛋白，是由585個氨基酸依靠17 個二硫鍵鏈接而成的環狀結構物，分子量約為69 000 道爾頓。白蛋白具有彈性結構，生理條件下很容易恢復形狀，由于二硫化物橋破裂后，分子可以重新建立這些橋，并恢復其結構，因此其僅在溫度、pH 值和離子或化學環境發生劇烈的非生理變化時才會發生變性[1]。在人體生理環境中，白蛋白為負離子，每個分子可以帶有200 個以上負電荷。在人體內，白蛋白是含量最大的血漿蛋白，作為主要載體，許多水溶性差的物質都可以通過與其結合而被運輸。另外，白蛋白作為構成血漿膠體滲透壓最主要的成分，對維持體液平衡有著至關重要的作用。

1.2 白蛋白的合成及代謝

白蛋白由肝實質細胞合成，其合成速度約為9 ～14 g/d，60% ～70% 分 布 于 血 管 外，主 要 儲存于瘦體組織內，分布于皮膚、肌肉、內臟中；30% ～40% 分布于血管內（見圖1）。白蛋白的合成受多種因素的影響，包括個體的營養狀況、氨基酸和能量的供應、激素水平、內環境等[2]。胰島素、皮質激素可促進其合成；當出現肝臟實質性病變、生理應激、甲狀腺功能低下、血漿皮質醇過高時，其合成量往往會下降。正常情況下，白蛋白的代謝半衰期約2 ～3 周，中位時間約18 ～19 天，每日代謝率（分解）約為總量的6% ～10%。

1.3 血清白蛋白濃度降低的原因

血清白蛋白濃度由血管內白蛋白質量與血漿容量決定，這兩者又由其他因素進一步決定。生理條件下，血漿白蛋白的濃度與其合成速度及分解代謝率有關。液體輸注的稀釋將導致白蛋白濃度在短時間內快速降低，但變化程度一般較小，除非同時存在白蛋白丟失，例如燒傷、大量失血、經腸道或腎臟丟失，全身白蛋白濃度才會嚴重下降[3]。危重疾病會改變血管內和血管外腔室之間白蛋白的分布，白蛋白的合成和分解速率也會發生變化；特別是膿毒癥患者，其體液分布狀態會顯著改變，而膠體滲透壓和白蛋白濃度之間的關系是復雜的，受血管通透性改變的影響，白蛋白會重新分布。它涉及內皮屏障的功能障礙，導致毛細血管滲漏，蛋白質、炎癥細胞和大量液體流失到組織間隙內。相關介質包括：革蘭氏陰性菌的內毒素、細胞因子（TNF.α 和IL.6）、花生四烯酸代謝物（白三烯和前列腺素）、補體（C3、C5）、其他血管活性肽（緩激肽、組胺）、趨化因子等[1]，淋巴液清除率的下降可能同樣起到重要的作用。繼發于血管通透性改變的白蛋白再分布可導致血清白蛋白濃度在數小時至數天內降低，其降低的速度較慢，但變化幅度會更大。上述機制中的每一種都能夠以不同的速率影響血清白蛋白濃度的變化。

2 白蛋白的臨床應用

2.1 白蛋白變化的意義

人血白蛋白制劑是由健康人體血漿經低溫乙醇蛋白分離法提取，并經病毒滅活處理制成（濃度為4%、5% 或20%）。臨床上對人血白蛋白是否能作為營養制劑來補充，特別是在存在低白蛋白血癥的危重癥患者群體中的應用進行了大量研究。2018 年的ESPEN 臨床營養指南提出：血清白蛋白水平并不是營養狀況的良好標志物，其低值是機體對炎癥的一種反應，炎癥通常與低白蛋白血癥有關[4]。人體內白蛋白的分布位置包括血管內及血管外，血漿中每小時有多達5% 的白蛋白從血管內滲漏到血管外間隙（即經毛細血管逃逸），間質白蛋白大部分通過淋巴回流再次進入血管內。英國生理學家Ernest Henry Starling 在1896 年提出的Starling 原理認為，微血管液體的交換是由相對于血管壁的靜水壓和滲透壓的平衡決定的，并且這種水的運動由細胞間隙調節[5]。很長時間內，血管內皮一直被認為是維持血管壁通透性的物理屏障。有學者在顯微鏡下發現內皮腔表面被一層保護性的“果凍狀”層覆蓋，臨床上將其稱為糖萼。糖萼層和內皮細胞均有助于維持完整的血管屏障，TER 取決于血管內皮上糖萼的完好和內皮細胞功能。實驗證據顯示，糖萼在炎癥存在下很容易降解，它的病變可引發血管屏障的破壞，在全身炎癥反應、膿毒癥、創傷發生后和手術后，糖萼及血管內皮的損傷更為明顯。有研究表明，膿毒性休克患者的白蛋白經毛細血管逃逸率增加了約300% 以上，心臟手術后7 小時內的白蛋白經毛細血管逃逸率平均增加約100%，癌癥患者的TER 遠高于健康個體。這些大幅度的白蛋白逃逸速率增加表明血管通透性增加是急慢性疾病中常見白蛋白濃度降低的重要原因。理論上，隨著白蛋白經毛細血管膜滲漏的增加，相關淋巴回流也應該增加，但實際上并沒有，這可能與白蛋白的重新分布有關。有研究指出，危重癥患者的白蛋白合成速率可能會顯著改變，炎癥介質可以直接抑制白蛋白基因的表達[6]，急性期反應可導致許多其他血漿蛋白（如CRP、纖維蛋白原、α1.抗胰蛋白酶、補體等）合成的顯著增加，但白蛋白的合成卻沒有增加；同時，可導致出血、胃腸道白蛋白丟失的增加[7]；在一些患者（尤其是老年患者）中，由于營養狀況不佳或肝功能受損，基線白蛋白水平可能已經較低[8.9]，而靜脈輸液稀釋會導致血漿白蛋白水平進一步下降。在應激狀態下，白蛋白的分解代謝可能會發生改變。

2.2 白蛋白補充的適應證

2.2.1 糾正低血漿滲透壓 ESPEN 重癥監護病房營養指南指出，長期以來，低白蛋白血癥被錯誤地認為是營養不良的標志。危重癥患者出現的低白蛋白血癥主要是由于白蛋白再分配及大量丟失所致[10.11]，低白蛋白血癥并不是啟動外源性白蛋白補充的一個必然指標。當血清白蛋白＜20 g/L 時，會導致低血漿滲透壓，而糾正低血漿滲透壓才是輸注白蛋白的唯一指征（除肝衰竭伴腹水外）。但有Meta 分析表明：為危重癥患者補充白蛋白并不會降低病死率，與晶體液相比，白蛋白可能會增加病死率。一項針對6997 例ICU 患者的臨床試驗比較了使用4% 白蛋白和生理鹽水進行液體復蘇對死亡率的影響，結果顯示兩組的28 天病死率無差異，但白蛋白組第4 天達到血流動力學目標的患者其接受的液體量相對更少，這表明白蛋白在危重癥患者中具有潛在的應用優勢。2014 年的ALBIOS試驗表明：在重度膿毒癥患者中，與單獨使用晶體液相比，20% 白蛋白聯合晶體液治療并未提高患者28天和90 天的生存率，但研究提示在治療的前28 天內補充白蛋白維持血清白蛋白≥30 g/L 是安全的，亞組分析也顯示患者死亡率較低，這可能與白蛋白的給藥能改善血流動力學，降低器官功能障礙的嚴重程度有關。但為危重癥患者補充白蛋白以增加血漿容量是有爭議的，因為毛細血管不僅會滲漏晶體液，也會滲漏膠體液，補充白蛋白可能會加重間質性水腫。有研究表明，為膿毒癥患者補充白蛋白溶液時，合理控制液體輸注可糾正低滲狀態，增加有效循環血容量。

2.2.2 預防急性腎損傷 ALBIOS 研究顯示，補充白蛋白并未明顯降低膿毒癥患者的腎臟替代治療（RRT）需求和急性腎損傷（AKI）的發生率。歐洲肝病協會指南中指出，對于肝硬化合并細菌性腹膜炎患者，早期應用白蛋白可降低其肝腎綜合征的發生率和死亡率；對于合并腹水的患者，推薦使用腹腔穿刺聯合白蛋白來保護腎功能。白蛋白可能通過影響腎臟血流的自動調節機制來改善腎功能[12.13]。研究表明，針對血清白蛋白低于40 g/L 的心臟外科手術患者，術前給予

20%白蛋白可使術中尿量增加，降低術后AKI 發生率。白蛋白可以通過促進間質液體的重吸收來增加血管內容量，從而增加腎臟灌注，預防AKI。最近的一項RCT 顯示，在伴有膿毒癥相關低血壓的肝硬化患者中，5% 白蛋白可以改善血流動力學指標及7 天生存率。這提示在某些疾病中或者疾病某些階段，補充白蛋白是有益的。

2.2.3 液體管理 液體過負荷在危重癥患者中常見，與死亡率增加有關，還會導致多種并發癥，袢利尿劑呋塞米常用于其初始治療，而低白蛋白血癥常出現利尿劑抵抗。呋塞米+ 白蛋白已成為臨床實踐中常用的聯合療法，以增強利尿效應，達到管理和優化體液平衡的目的。一項納入40 例機械通氣急性肺損傷合并低白蛋白血癥患者的RCT 顯示，呋塞米聯合白蛋白可以提高血清白蛋白水平，顯著改善氧合，獲得液體負平衡，且血流動力學穩定性更好。最近一項針對13個RCT 的Meta 分析顯示：與單用呋塞米治療相比，呋塞米聯合白蛋白治療可使尿量和鈉排泄增加，在對低白蛋白血癥（血清白蛋白＜25 g/L）或者白蛋白補充劑量大于30 g 的危重癥患者的利尿和利鈉治療方面其均更有優勢。這為臨床中選擇適應患者和治療劑量提供了參考依據。

3 總結

白蛋白具有許多重要的生理特征，血清白蛋白作為疾病的非特異性標志物，其相關臨床診斷價值有限。其水平的變化是疾病發展的結果，而并不是誘因。有研究指出，血清白蛋白濃度降低與疾病嚴重程度和不良結局密切相關。補充白蛋白可能只是對某些疾病的治療有益，相比其他復蘇液體，白蛋白更加昂貴，臨床上可將其用于特定的患者群體。