1例藥源性雙硫侖反應病例的分析

何 力，曾 義，易 蘭，韋亞軍

（成都中醫藥大學附屬第三醫院，成都市郫都區中醫醫院，四川 成都 611730）

近年來抗菌藥物使用廣泛，飲酒后使用抗菌藥物發生雙硫侖反應的報道較多。乙醇是藥品中常用的輔料，但含乙醇制劑與抗菌藥物合用時引起的藥源性雙硫侖反應報道較少，容易被忽略，值得廣大醫務人員警惕。本文報道了1 例藥源性雙硫侖反應病例，以期為臨床減少或預防藥源性雙硫侖反應提供參考。

1 病案分析

患者58 歲，男性，因所乘坐的汽車與另外一輛汽車發生碰撞受傷入院。入院檢查發現：雙側篩竇慢性炎變；雙側下肢靜脈血流淤滯，雙側頸總動脈分叉處斑塊形成，雙側頸總動脈中內膜不均勻性增厚，頸椎顯著退行性變，頸3/4 椎間盤向后突出，頸4.7 棘突骨挫傷水腫，周圍軟組織少許水腫；雙肺氣腫征，雙肺散在慢性感染及陳舊病灶，右肺上葉部分支氣管輕度擴張；主動脈壁鈣化；左側第10 肋骨腋段骨折，左側第3 肋骨前段可見骨皮質扭曲。入院檢驗：白細胞：12.86×109/L，紅細胞：4.77×1012/L，血紅蛋白：141.0 g/L，血小板：196.0×109/L。血氣生化急診分析標本：動脈血pH：7.387，二氧化碳分壓：42.40 mmHg，氧分壓：127.10 mmHg，氧飽和度：97.90%，氧合血紅蛋白：96.2%，肌酐：49.00 μmol/L，甘油三酯：2.78 mmol/L，低密度膽固醇：3.38 mmol/L，總膽固醇：5.60 mmol/L，葡萄糖（隨機）：17.29 mmol/L。血漿D.二聚體：3.65 μg/mL（FEU），纖維蛋白（原）降解產物：6.50 μg/mL。入院診斷：（1）頸脊髓損傷伴不全四肢癱；（2）急性頸5/6 椎間盤突出伴椎管狹窄；（3）創傷性腦損傷；（4）篩板塌陷；（5）左眉弓皮膚裂；（6）左眼挫傷；（7）2 型糖尿病。治療經過：入院后在重癥監護室予臥床休息、吸氧、心電監測、血氧飽和度監測、血糖監測，眉弓皮膚裂傷予清創縫合等處理。治療上，予法莫替丁（20 mg tid）抑酸護胃，復方氯化鈉注射液500 mL 補液以維持水電解質平衡，破傷風抗毒素，預防破傷風感染，丙泊酚鎮靜，舒芬太尼鎮痛，甲鈷胺營養神經，甘露醇脫水減輕水腫等處理。患者病情穩定后轉入脊椎外科行經前路C5.C6椎間盤摘除+ 零切跡頸椎融合器植入+ 植骨融合+ 椎管減壓、神經根松解術。手術過程順利，患者術后佩戴頸托，頸部輔料清潔干燥固定，無滲血滲液。查體顯示生命體征平穩，神志清楚，術后第2 d 能下地活動。圍術期使用頭孢呋辛鈉預防感染，1.5 g，bid，因術后出現咳嗽等癥狀，故加用復方甘草口服溶液對癥治療，5 mL，tid。患者服用該藥15 min 后，出現心悸、呼吸急促，查體顯示生命體征平穩。住院醫師咨詢臨床藥師后考慮雙硫侖反應，予心電監護、持續氧氣吸入并檢測血氧濃度，檢測結果無異常，2 h 后上述癥狀逐漸消失。

2 討論

2.1 反應機制

雙硫侖反應也被稱為戒酒反應，主要表現為呼吸困難、惡心嘔吐和頭痛心悸等。該反應是由于雙硫侖具有抑制乙醛脫氫酶的作用，引起乙醛代謝受阻而導致。雙硫侖（DSF）是秋蘭姆的一種衍生物，其化學名稱為四乙基硫代過氧化二碳酸二酰胺，在臨床上主要用于治療酒精中毒和戒酒[1]。人體攝入乙醇后，主要代謝部位為肝臟，乙醛是其代謝產物，經過一系列的催化反應最終代謝為二氧化碳和水[2]。雙硫侖含有獨特的MTT 化學結構（1.甲基.5.巰基.1,2,3,4.四氮唑），主要對乙醛脫氫酶的活性中心進行競爭性抑制，將乙醛的氧化還原過程阻斷，致使乙醛濃度在體內迅速升高，血中濃度增至抑制前的10 倍[3]，影響血管通透性和伸縮功能，刺激交感神經興奮[4]，增加心率和心肌耗氧量，減少冠狀動脈血流量，從而導致心電圖T 波倒置、ST 段下降、心肌酶變化和心律失常[5]。此外，MTT 還可通過抑制多巴胺β.羥化酶，降低多巴胺的代謝速度，使腦內多巴胺濃度升高。上述作用最終導致血管通透性增加，毛細血管擴張，血漿外滲，反射性引起交感神經興奮，促使神經末梢釋放大量的5.羥色胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等單胺類神經遞質，從而產生一系列特征性的雙硫侖反應[6]。已有論文[7]證實乙醛可引起癌變，其化學特性會促使細胞DNA 發生改變，導致染色體的重排和基因突變。

2.2 反應時間

從發生時間上看，李靜等[8]研究發現雙硫侖樣反應發生時間主要集中在用藥后5 min 至2 h 內，且與給藥途徑關系密切，口服給藥發生較慢，靜脈滴注最快，最快發生雙硫侖樣反應者不到5 min，最晚可在給藥24 h 后出現。本例患者服用的復方甘草口服溶液的有效成分中含有復方樟腦酊，其在制備過程中需要用到一定量的乙醇。復方甘草口服溶液中的另一有效成分甘草流浸膏也含有20%～25%的乙醇。頭孢呋辛的化學結構中雖不含有MTT 側鏈，但也有頭孢呋辛與乙醇制劑聯用導致雙硫侖反應發生的報道[9.12]。目前，該發生機制尚不明確，推測其在體內經過代謝后生成與1.甲基.5.巰基.1,2,3,4.四氮唑基團類似的產物，如頭孢曲松化學結構中的甲硫三嗪側鏈能導致雙硫侖反應。在治療過程中，患者同期使用的藥物還有尼美舒利顆粒、甲鈷胺片和復方感冒靈片，以上藥物中均不含乙醇，但從患者服藥15 min 后出現心悸、呼吸急促等表現可以看出，其發生雙硫侖反應的可能性極大。

2.3 相關藥物

除含有MTT 側鏈的頭孢菌素類抗生素與含有乙醇的制劑聯合應用可發生雙硫侖反應外，以下類別的藥物與含有乙醇的制劑聯用也可引發雙硫侖反應[13.14]。臨床常用的引起雙硫侖反應的藥物見表1。還有一部分頭孢菌素類抗生素其化學結構中雖不具有MTT 側鏈，但因具有甲硫三嗪側鏈，因此亦有引發雙硫侖反應的報道，其原因可能與化學結構重排為MTT[15]有關，如頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢氨芐、頭孢克肟和頭孢克洛等[16]。臨床上使用含有乙醇的藥物同樣需要注意，王慧等[17]發現伏立康唑聯合頭孢哌酮他唑巴坦可引發雙硫侖反應，司繼剛[18]發現氫化可的松注射液與頭孢哌酮舒巴坦聯用可引發雙硫侖反應。在抗菌藥物與中成藥聯用中，章媛等[19]發現黃連上清膠囊與替硝唑和頭孢克洛聯合用藥可發生雙硫侖反應。除中成藥外，酒制中藥飲片如酒大黃與抗菌藥物聯用也有引發雙硫侖反應的報道[20.21]。臨床常用的含乙醇藥物見表2[4,8,22.23]。

表1 臨床常用的引起雙硫侖反應的藥物

表2 臨床常用的含乙醇藥物

需要注意的是，院內制劑的使用是國家三級公立醫院績效考核的重要指標，各級醫院也在加強院內制劑的調劑使用。但在中藥制劑中，乙醇為不少院內制劑的重要輔料，在臨床調劑使用院內制劑時也應嚴格關注其制劑的處方構成，保障患者用藥安全。

2.4 診斷與治療

雙硫侖樣反應沒有相應的輔助檢查可以確診[24]，診療指南和專家共識亦是空白，目前在臨床診斷上主要依據患者的癥狀體征和病史描述。參考有關文獻[2]，在排除急性冠狀動脈綜合征、心腦血管意外、急性酒精中毒和5.羥色胺綜合征等疾病后，可通過以下標準進行診斷：（1）患者有確定的相關藥物使用史；（2）用藥后7 d 內飲酒或服用含醇制劑；（3）雙硫侖相關癥狀如頭暈、胸痛、氣緊休克、心肌缺血等出現在用藥后5 min 至1 h 內；（4）經對癥治療迅速好轉。在治療上，目前雙硫侖反應無特效藥物，臨床對癥治療包括補液、靜脈滴注有利于乙醇氧化代謝的藥物，如維生素C 和維生素B6等[25]，同時加強吸氧等對癥處理，患者相關癥狀一般能在1 ～3 h 內好轉。張寶珠等[26]研究發現納洛酮聯合醒腦靜能縮短雙硫侖反應的治療時間，彭超[27]也報道生脈注射液和地塞米松聯合使用治療雙硫侖反應效果顯著。

3 小結

綜上所述，醫務人員在使用易引起雙硫侖反應的藥物前應提高警惕。由于乙醛脫氫酶受抑制后，需要5 d 左右才能恢復，肝功能異常者恢復的時間更長，故在用藥期間及治療完成后至少7 d[12]內應盡量避免使用上述含乙醇的藥物，或使用酒精擦浴降溫。醫務人員還應提高對藥源性雙硫侖反應的風險意識，臨床藥師也應加強對重點患者的用藥監護和教育，降低藥源性雙硫侖反應的發生率，保障患者用藥安全有效。