脈沖振蕩肺功能在兒童小氣道功能障礙疾病中的臨床應用

馮詩媛 綜述,羅 健 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院呼吸科,重慶 400014)

既往廣泛認為肺部慢性疾病的發展和控制主要受大氣道影響,因此小氣道曾經被稱為肺部的“沉默區”。但近半個世紀以來,醫學專家逐漸認識到小氣道病變的重要性,小氣道功能障礙更是與哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等疾病密切相關。相關流行病學調查顯示,約1/4～1/3的哮喘患兒存在小氣道功能障礙[1],且對于氣道直徑更小的嬰幼兒來說,小氣道阻力可占總氣道阻力的50%。小氣道功能障礙更是與哮喘頻繁發作、運動相關性哮喘、嚴重氣道高反應性及夜間過敏反應有關[2-3]。因此,臨床醫生們需要高度重視兒童的小氣道功能。

小氣道功能檢測缺乏“金標準”,且部分檢測方法較為復雜,兒童難以配合。在目前的研究和臨床實踐中,脈沖振蕩肺功能被認為是評估小氣道功能最有潛力的技術之一。其具有較高的敏感性,無需特殊呼吸配合,同時具有無創、操作簡單、重復性好等優點,特別適用于兒童。

1 評估小氣道方法

對小氣道的研究已有悠久的歷史,目前臨床上用于檢測小氣道功能的方法眾多,但因小氣道指標均較敏感、易受多種因素影響,故尚無統一、確切的“金標準”。其檢測方法大致可分為以下幾種:(1)功能性檢測:如肺功能;(2)影像學檢測:如高分辨率CT;(3)生物學檢測:如呼出氣一氧化氮。其中,肺功能檢查因其“無創、準確率高、敏感性好、適用范圍廣”而于近年來在臨床上被廣泛應用。

1.1脈沖振蕩肺功能(IOS)

1.1.1原理 IOS是在強迫振蕩技術的基礎上,結合先進的計算機頻譜分析技術發展起來的測定呼吸阻抗的新技術。其基本原理是置于外部的脈沖發射器產生矩形電磁脈沖,通過揚聲器轉換成包含各種頻率的機械波,然后施加于受試者的靜息呼吸上,連續記錄自主呼吸時氣道內的壓力和流速,通過計算即可得到各種振蕩頻率下的呼吸阻抗值[4]。不同頻率下的IOS參數可反映呼吸系統不同部位的阻力情況,其中以5～35 Hz的參數最有意義。

1.1.2主要參數 雖然IOS提供參數很多,但較有臨床意義的常用參數包括總阻抗(Zrs)、5 Hz時的電阻(R5)、20 Hz時的電阻(R20)、5 Hz與20 Hz的電阻差值(R5-R20)、5 Hz時的電抗(X5)、電抗下面積(reactance area,AX)及共振頻率(Fres)。呼吸Zrs俗稱呼吸阻力,反映呼吸時黏性阻力、彈性阻力和慣性阻力的總和,包括電阻R和電抗X 2項。其中R值反應氣道的黏性阻力,稱為阻抗。而X值則是慣性阻力和彈性阻力之和,稱為電抗。

1.1.2.1阻抗R 目前,普遍認為R5代表總氣道阻力,R20代表中央氣道阻力,R5-R20代表外周氣道阻力。因為低頻下的振蕩波波長長、能量大,被吸收的較少,可到達呼吸系統各部分,而高頻波則反之。其中R5-R20認為是反映小氣道損害的敏感指標[5-6]。

1.1.2.2電抗X 電抗中的彈性阻力和慣性阻力二者方向相反,X為二者綜合后的結果。低頻下的電抗主要反映的是彈性阻力,高頻下的電抗主要反映的是慣性阻力,因此X5被定義為周邊彈性阻力。而5 Hz到Fres下的總電抗,稱之為AX,是反映電抗的綜合指數。

1.1.2.3Fres Fres指彈性阻力與慣性阻力因方向相反而相互抵消時的振蕩頻率,此時電抗為0,呼吸阻抗等于黏性阻力。Fres與FEV1和FEF 25%～75%具有較好的相關性,限制性或阻塞性通氣功能障礙均可引起Fres升高,提示Fres可能是檢測遠端氣道功能的一個很有前途的標記物。健康成人的Fres為10 Hz左右,健康兒童Fres比成人高,年幼兒童>30 Hz。

1.2常規通氣功能(PFT) PFT采用最大呼氣流量-容積曲線法(MEFV)測量小氣道功能,反映小氣道功能的指標主要有FEF50%(呼出50%肺活量時的呼氣流速)、 FEF 75%(呼出75%肺活量時的呼氣流速)、FEF 25%～75% [也稱為最大呼氣中段流量(MMEF)]。其中,FEF 25%～75%(MMEF)不僅能夠反映氣道阻塞,也被認為是反映小氣道功能的主要標志[7]。

但需要注意的是,對FEF 25%～75%的臨床意義仍然存在爭議。首先,這3個指標的變異性相對較大,易受到人為因素干擾,從而掩蓋某些小氣道功能的輕度改變;其次,FEF 25%～75%雖然被認為是反映小氣道氣流受限的良好指標,但有學者認為其并不能準確的區分大小氣道,仍是一個反映大小氣道的綜合指標[8];另一方面,小氣道功能異常不等同于小氣道疾病,且對于小氣道疾病的判定標準國內外意見仍不統一,因為FEF 25%～75%兼具流速和容積2種特性,故受FVC影響較大。因此,有學者提出,只有當FVC正常時,其解讀才更有意義[9]。加上兒童作為一個特殊群體,在行常規通氣功能時配合度較差,因此單獨使用PFT反映小氣道功能受損需謹慎看待,應結合臨床綜合解讀。

1.3其他檢測方法 臨床上常用檢測小氣道的方法還有高分辨率CT(HRCT)、呼出一氧化氮(FeNO),但它們均是間接反映小氣道功能的方法,很少單獨應用。

HRCT可以測定氣道壁厚度,評估氣體陷閉,對評價氣道重構具有重要意義。其可以對直徑>2 mm的中、大氣道的管腔直徑和管壁厚度進行直觀、準確的影像學評估,但由于小氣道內徑和管壁小,HRCT無法顯示清晰,只能通過小氣道所累及的肺實質改變征象來間接反映小氣道病變。故HRCT在判斷小氣道病變中只能“定性”,無法“定量”。且HRCT輻射劑量較大,不利于兒童生長發育,故也需謹慎使用。

FeNO是一種簡單的非侵入性工具,可用于測量嗜酸性粒細胞性氣道炎癥,其中FeNO200為經口呼出氣流速為200 mL/s時所測得的呼出氣一氧化氮濃度,主要用于反映小氣道的炎癥癥。一項來自荷蘭的848名兒童的大型出生隊列研究表明,4歲時FeNO升高與7.59歲時醫生診斷的哮喘增加相關[10]。SINGER等[11]在一項前瞻性研究中發現了類似的結果。丁金盾等[12]回顧性分析222例慢性咳嗽患者,發現FeNO診斷支氣管高反應性(BHR)的曲線下面積(AUC)為0.624,FEF25、FEF50、FEF75及MMEF的AUC分別為 0.699、0.694、0.644、0.687,X5的AUC為0.604。同時采用logistic回歸對FeNO與小氣道功能指標進行聯合,發現FeNO聯合MMEF的模型診斷BHR的AUC最高為0.735,較單用FeNO或單用MMEF均有提升(P<0.05),而 FeNO與X5聯合的模型不成立,同時應用該模型未見AUC顯著提升。但FeNO水平受多種因素影響,因此,必須在臨床背景下進行水平解釋。

2 IOS在兒童小氣道功能障礙疾病中的臨床應用

既往已在許多疾病狀態下研究了IOS,包括哮喘、COPD、支氣管肺發育不良、成人間質性肺病等,但IOS在哮喘與COPD的應用中最為廣泛。IOS已被發現在測量哮喘和慢阻肺病患者對支氣管擴張劑(如沙丁胺醇和異丙托溴銨)的反應時有很大的參考價值[13-14],且已被用于成人和兒童患者的氣道高反應性和氣道阻塞的診斷[15],而且IOS能比傳統肺量測定法更早地發現患者氣道功能的微小變化。

2.1哮喘 支氣管哮喘是兒童時期最常見的慢性呼吸系統疾病,但全球范圍內兒童哮喘的完全控制狀況仍不理想,且我國兒童哮喘患病率的增長速率遠高于發達國家平均水平[16]。目前多個權威機構將PFT定為哮喘診斷和嚴重程度分級的標準,并用來評估哮喘的控制程度。但PFT需特殊呼吸配合,適用人群不包括大部分學齡前期及部分學齡期兒童。而IOS作為一項新的肺功能檢測技術,其敏感性高,且具有重復性好、耗時短、操作簡單等優點,學齡前期兒童均可完成。

YANAI等[17]利用支氣管鏡發現,健康成人的小氣道阻力為總氣道阻力的約1/4,無癥狀新診哮喘患者的小氣道阻力增加至約1/3,重度哮喘患者的小氣道阻力增加達1/2,這表明小氣道在哮喘中占據著重要地位。且在致死性哮喘和中-重度哮喘患兒中均顯示,其小氣道結構已經出現異常,考慮小氣道可能是嚴重哮喘患兒氣道重塑的主要部位[18]。

ANDERSON等[19]分析了368例被英國胸科學會定義的成人哮喘患者中SAD的患病率,證明了SAD在哮喘不同嚴重程度中持續存在。國內外眾多研究表明,特別是運動誘發的哮喘、哮喘相關的夜間覺醒和老年哮喘患者均與SAD顯著相關[20-22]。

有研究表明,IOS參數(R5-R20、X5、Fres、AX)與FEF 25%～75%顯著相關,且與FEF 25%～75%相比,Fres在檢測SAD具有更高的敏感性,且IOS定義的SAD患者出現喘息或痰液產生的發生率明顯更高[23]。MARCELLO等[22]在成人哮喘患者中也表明,在哮喘全球倡議(GINA)分級2～4級中,FEF 25%～75%定義的SAD患者比例低于IOS定義的患者比例,表明IOS對輕度哮喘的小氣道功能障礙的檢測更敏感。

KOMAROW等[24]研究表明,IOS參數對是否患有哮喘的鑒別較常規肺功能參數更敏感,尤其是對于那些使用支氣管擴張劑后R5或R20下降超過20%的患兒。SOL等[25]研究表明,使用IOS測量每個潮汐呼吸階段吸氣和呼氣之間R5-R20、X5和AX的變化,不僅比測量全呼吸段更加敏感、高效,還可以用來區分患有哮喘或有哮喘風險的兒童和沒有哮喘的兒童。

張佳敏等[26]研究發現,即使常規肺功能和支氣管激發試驗均為陰性,但哮喘再發組其IOS指標仍未恢復正常,如R20、X5及Fres在運動激發試驗后均有升高。在一項對54例輕、中度哮喘兒童(年齡7～17歲)的縱向分析中,臨床癥狀和PFT認為這些兒童控制良好,但與PFT相比,R5-R20和AX對初次就診后8～12周失控的預測能力更強[8]。

LARSEN等[27]在一項為期48周的學齡期輕-中度慢性持續期哮喘患兒研究中發現,FEF 25%～75%及AX均可對治療效果起到良好的反饋作用,但AX是唯一在治療后期顯示肺功能參數進行性變化的指標。此外,在較低的甲膽堿劑量下,IOS早在FEV1反應之前就可觀察到耐藥性的顯著增加[28]。提示IOS能探索一些常規肺功能所未能達到的呼吸道領域,值得進一步研究。

2.2COPD 在COPD中,小氣道已被證明是氣流阻塞的主要部位。涉及IOS的最大數據庫是ECLIPSE隊列[29],包括2 054例COPD患者(GOLD 2～4期)和233名健康對照,其中進行了高分辨率CT掃描。R20值在2～4期GOLD階段相似[0.29、0.31、0.31 kPa/(L·s)],但高于對照組[0.26 kPa/(L·s)];相比之下,R5～R20在GOLD階段2～4 期[0.15、0.20、0.24 kPa/(L·s)]與對照組[0.07 kPa/(L·s)]成比例增加。進而表明,COPD肺阻力增加的主要決定因素是較小的氣道而非較大的氣道,且小氣道病變常發生在這些疾病的早期。IOS在發現小呼吸道阻塞方面具有很大優勢[30],可通過測定小氣道指標發現未達到COPD診斷標準但卻存在持續小氣道功能紊亂的患者,從而臨床進行更好的預防。

而兒童時期持續反復發作的哮喘可進一步導致肺功能損傷,增加成人COPD的患病風險[31],尤其是重度哮喘,其發展為COPD的風險較正常兒童高32倍[32]。IOS用于哮喘患兒特別是學齡前兒童檢測具有較好的敏感性,KNIHTILA等[33]的一份報告確定,2～7歲時R5和R5-R20的IOS測量異常可預測青春期支氣管擴張劑后FEV1持續異常。因此可利用IOS對小氣道功能變化敏感這一特性,對于疾病盡早治療,早期、規律地進行呼吸道管理,這可能會降低哮喘患兒遠期罹患COPD的風險[34-35]。

在成人研究中發現,Fres為IOS檢查診斷慢阻肺患者的最佳指標[36],且在區分不吸煙者和重度吸煙者[曲線下面積(AUC):0.771和0.753vs.0.570和0.558]及重度吸煙者和Ⅰ期COPD患者(AUC:0.726和0.633vs.0.548和0.567)的SAD時,Fres和R5-R20比第一秒用力呼氣量(FEV1)和最大呼氣流量(MMEF)具有更大的診斷價值[37]。此外,IOS檢查還可作為小氣道功能的評估工具而用于臨床療效的評價中,如在N-乙酰半胱氨酸治療慢阻肺的臨床試驗中發現,雖然用藥后FEV1無改善,但MMEF和IOS指標表現出改善[38]。

2.3其他小氣道疾病 小氣道疾病是指一組涉及細支氣管和小氣道的疾病種類。此類疾病是一類不可逆的慢性阻塞性呼吸道疾病,通常預后較差,患者可能需要家庭氧療和(或)肺移植。近半個世紀,醫學專家主要認識到了幾種細支氣管損傷的類型,其中包括閉塞性細支氣管炎(BO)、彌漫性泛支氣管炎(DPB)和濾泡性細支氣管炎(FB)。但此類疾病臨床上較少見,明確診斷、治療有較大困難,其中BO尚為大眾所知。有研究表明,早期適當的治療可以改善閉塞性毛細支氣管炎的預后。但由于BO與支氣管哮喘臨床表現相似,極有可能被誤診。因此,對于支氣管哮喘治療無效的患者,兒科醫生在鑒別診斷時應考慮具有類似體征和癥狀的其他疾病,如閉塞性細支氣管炎。IOS在發現小呼吸道阻塞方面具有很大優勢,未來可將IOS運用到此類疾病的診斷、治療與隨訪中。但由于IOS對其應用案例較少,此處暫不贅述。

3 結語及展望

雖然IOS對小氣道敏感性高,且在明確呼吸道阻塞部位上具有一定優勢,但是IOS的生理基礎較薄弱、發展時間較短,其臨床應用及技術解讀尚不成熟。且由于IOS檢查與PFT測量原理和測量時呼吸狀態的不同,兩者的結果不完全一致。在成人研究中證明,IOS 測定的變異度也較PFT大[39],故IOS單獨應用的準確性還有待商榷。另外,兒童是一個特殊的群體,他們配合度差,檢查完成的質量易受人為因素干擾,從而影響結果判讀。因此,兒童小氣道功能的評估要緊密結合臨床和其余輔助技術。

國內已通過多中心研究建立了IOS成人預計值方程及正常參考值范圍[40],可供臨床及科研使用,但我國統一的兒童預計值方程仍待進一步研究建立。且兒童肺功能發展軌跡更是成人COPD發生和轉歸的主要關注點,而IOS作為最有潛力的診斷技術之一,未來可與傳統肺功能檢測相結合,彌補傳統肺功能無法應用于學齡前期兒童的缺陷,豐富肺部疾病的診斷思路及手段,降低患兒遠期罹患COPD的可能性。