異麥芽糖酐鐵治療異常子宮出血相關(guān)缺鐵性貧血的療效及安全性研究

黃 蕾, 劉麗文, 凌艷芝, 屠浚溶, 李 琪, 胡明珠

(湖南省長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院 婦科, 湖南 長(zhǎng)沙, 410000)

異常子宮出血(AUB)是女性貧血的常見(jiàn)原因之一,臨床常用于AUB貧血治療的口服鐵劑和第2代靜脈鐵劑治療均具有局限性,國(guó)內(nèi)尚無(wú)臨床研究討論臨床實(shí)踐中第3代靜脈鐵劑用于AUB性貧血治療的療效和安全性。66%的月經(jīng)過(guò)多女性可能出現(xiàn)缺鐵性貧血(IDA), 貧血影響AUB患者預(yù)后,增高女性病死率及患病率[1-2]。鐵劑按應(yīng)用途徑分為口服鐵劑和靜脈鐵劑。口服鐵劑雖給藥方便,但生物利用率低[3-4], 往往需要堅(jiān)持服用2～3個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間才能改善鐵參數(shù)和貧血,且胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高,依從性差[5]。對(duì)于口服吸收不良或?qū)诜F劑依從性不好的患者,建議使用靜脈鐵劑[6]。目前臨床常用的靜脈鐵劑包括低分子量右旋糖酐鐵、蔗糖鐵等。大部分IDA患者使用蔗糖鐵不能達(dá)到充足補(bǔ)鐵劑量[7]。異麥芽糖酐鐵是中國(guó)新上市的第3代靜脈鐵劑,能夠?qū)崿F(xiàn)單次安全、快速補(bǔ)鐵。本研究探討新型鐵劑治療中國(guó)AUB相關(guān)IDA患者的療效及安全性,以期為AUB相關(guān)IDA的治療提供新的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析湖南省長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院婦科2021年9月—2022年1月收治的64例AUB相關(guān)IDA患者(基線Hb<10 g/dL)的資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合中國(guó)《異常子宮出血診斷與治療指南》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn),且基線Hb<10 g/dL者; ② 無(wú)凝血功能障礙者; ③ 無(wú)溝通障礙者; ④ 所有患者均同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 妊娠期婦女; ② 患者有AUB以外的疾病引起的任何其他貧血,如紅細(xì)胞再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等; ③合并血液類(lèi)疾病、心血管疾病者。

1.2 方法

收集患者一般人口學(xué)資料及基線數(shù)據(jù),包括年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基線鐵蛋白及Hb、原發(fā)病治療方案、止血藥使用情況等。根據(jù)患者使用抗貧血藥物情況分為異麥芽糖酐鐵組(n=21)、口服鐵劑組(n=20)和蔗糖鐵組(n=23)。異麥芽糖酐鐵組給予異麥芽糖酐鐵注射液(科思莫斯制藥; 國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20210006), 總給藥劑量一般按照鐵需求量公式計(jì)算(參照表1所示公式計(jì)算)。首選以0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注(稀釋液量≤500 mL, 稀釋濃度≥1 mg/mL), 單次給藥最大劑量為20 mg/kg。本研究患者基線Hb<10 g/dL且合并不同基礎(chǔ)疾病,醫(yī)生基于患者本身的實(shí)際情況,適當(dāng)降低給藥劑量,一次輸注總補(bǔ)鐵量為500～1 000 mg。口服鐵劑組給予蛋白琥珀酸鐵口服溶液(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143055; 2次/d, 1支/次)或琥珀酸亞鐵片(金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠,國(guó)藥準(zhǔn)字H10930005, 3次/d, 1片/次)治療,相當(dāng)于每天補(bǔ)鐵15～30 mg。蔗糖鐵組給予蔗糖鐵注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20064471)治療, 200 mg/d, 隔天1次。

表1 不同Hb及體質(zhì)量患者異麥芽糖酐鐵需求量

1.3 觀察指標(biāo)

觀察基線和治療第3天、第4周、第12周Hb及血清鐵蛋白(SF)的變化,以及治療期間不良事件(過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等常見(jiàn)不良反應(yīng))發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9.4對(duì)所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用描述性分析總結(jié)患者基線特征,符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,行t檢驗(yàn); 非正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示,組間比較行Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的混合線性模型比較組間Hb相對(duì)基線差值的差異,主分析中調(diào)整基線Hb水平(組別、組別與時(shí)點(diǎn)交互作用、基線Hb水平為固定效應(yīng),時(shí)點(diǎn)為隨機(jī)效應(yīng)),并進(jìn)行未調(diào)整基線Hb水平的敏感性分析(組別、組別與時(shí)點(diǎn)交互作用為固定效應(yīng),時(shí)點(diǎn)為隨機(jī)效應(yīng)); SF因不符合正態(tài)分布,采用Wilcoxon比較治療前后差值,并采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用描述統(tǒng)計(jì)分析不良事件; 采用Pearson卡方檢驗(yàn)對(duì)組間總不良事件發(fā)生率進(jìn)行比較; 采用Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間對(duì)便秘不良事件率進(jìn)行比較; 因其他不良事件數(shù)量過(guò)少,未進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 入組患者基本資料

3組患者年齡、身高、體質(zhì)量等基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 并且基線Hb、SF的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 Hb水平變化

隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),3組Hb均升高,但異麥芽糖酐鐵組各治療時(shí)點(diǎn)Hb升高更明顯; 治療第4、12周時(shí),異麥芽糖酐鐵組Hb水平高于口服鐵劑組和蔗糖鐵組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表2。第4周和第12周,異麥芽糖酐鐵組Hb增幅≥20 g/L的患者均為21例,蔗糖鐵注射液組Hb增幅≥20 g/L的患者均為13例。與口服鐵劑組和蔗糖鐵組比較,異麥芽糖酐鐵組Hb增幅≥20 g/L的患者占比更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將未調(diào)整基線Hb水平的敏感性分析與調(diào)整基線Hb水平的主分析比較,兩者無(wú)方向性差異,說(shuō)明上述研究結(jié)果穩(wěn)定。

表2 3組患者Hb水平變化[M(P25, P75)] g/L

2.3 SF水平變化

治療第4、12周,異麥芽糖酐鐵組SF水平較基線升高,且升高幅度高于口服鐵劑組和蔗糖鐵組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表3。

表3 3組患者SF水平變化[M(P25, P75)] ng/mL

2.4 給藥頻次和平均給藥劑量

異麥芽糖酐鐵組平均給藥頻次為1次,平均給藥劑量為738 mg, 蔗糖鐵組平均給藥頻次為2.30次,平均給藥劑量為460 mg。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

異麥芽糖酐鐵組3例(14.30%)患者發(fā)生不良事件,口服鐵劑組12例(60.00%)發(fā)生不良事件,蔗糖鐵組7例(30.40%)患者發(fā)生不良事件。異麥芽糖酐鐵組不良事件發(fā)生率最低,口服鐵劑組不良事件發(fā)生率最高。異麥芽糖酐鐵組主要為輸液相關(guān)輕度不良反應(yīng)(60.00%), 無(wú)需額外治療,也并未影響患者治療依從性。口服鐵劑組不良事件主要為胃腸道不良反應(yīng),如便秘(40.00%)、食欲減退(10.00%)、腹瀉(5.00%)等,其中2例患者(10.00%)因不良反應(yīng)而影響治療依從性。蔗糖鐵組的主要不良反應(yīng)為胃腸道不良事件(26.10%),如便秘(17.40%)、食欲減退(8.70%)。異麥芽糖酐鐵組主要不良反應(yīng)為輸液相關(guān)不良反應(yīng)(14.29%)。

3 討 論

目前,口服鐵劑因“生物利用度低、胃腸道不良反應(yīng)”、第2代靜脈鐵劑因“多次輸注、依從性低”等問(wèn)題造成治療需求無(wú)法得到滿足[3-5, 7]。作為第3代靜脈鐵劑,異麥芽糖酐鐵分子穩(wěn)定,游離鐵釋放極低[8], 且免疫原性低,與支鏈多糖比較異麥芽糖酐鐵不易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng),可實(shí)現(xiàn)高劑量單次安全輸注,且無(wú)需進(jìn)行小劑量過(guò)敏測(cè)試[9]。本研究數(shù)據(jù)顯示, AUB相關(guān)的IDA患者經(jīng)異麥芽糖酐鐵治療后, Hb及SF水平在治療4、12周時(shí)均高于口服鐵劑組,提示異麥芽糖酐鐵提高Hb及SF水平能力優(yōu)于口服鐵劑。治療后,異麥芽糖酐鐵組Hb增幅≥20 g/L患者占比也更高,提示異麥芽糖酐鐵治療后Hb可以更大程度升高,這與既往國(guó)外研究[10-11]結(jié)果一致,無(wú)論與口服鐵劑還是與第2代靜脈鐵劑蔗糖鐵比較,異麥芽糖酐鐵均能夠顯著地提升Hb。

異麥芽糖酐鐵分子穩(wěn)定性高,可以最大限度地減少非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵和游離鐵的釋放,避免通過(guò)芬頓反應(yīng)生成氧自由基所引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng),因此并不增高心血管事件等嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[8]。本研究結(jié)果顯示,異麥芽糖酐鐵組不良反應(yīng)發(fā)生率低于口服鐵劑組,其中異麥芽糖酐鐵組不良事件主要為輸液相關(guān)不良反應(yīng),但并未影響患者治療依從性。一項(xiàng)研究[12]結(jié)果顯示,異麥芽糖酐鐵組嚴(yán)重或重度輸液反應(yīng)的發(fā)生率低于羧基麥芽糖鐵組和蔗糖鐵組,異麥芽糖酐鐵組發(fā)生嚴(yán)重或重度輸液反應(yīng)的概率較羧基麥芽糖鐵組低59%, 較蔗糖鐵組低49%。

國(guó)外研究[13]顯示,使用第2代靜脈鐵劑治療相對(duì)不足(<1 000 mg)患者的占比高于單次高劑量輸注的第3代靜脈鐵劑患者。調(diào)查研究[7]顯示,使用蔗糖鐵治療總劑量均值為511 mg, 基線平均Hb水平為81. 10 g/L的患者中,僅18.3%的患者Hb升高≥20 g/L。本研究中異麥芽糖酐鐵組平均給藥次數(shù)少于蔗糖鐵,高于蔗糖鐵組的平均劑量。與傳統(tǒng)鐵劑比較,異麥芽糖酐鐵具有單次大劑量輸注的特點(diǎn),可減少輸注次數(shù),減輕醫(yī)療工作者及患者負(fù)擔(dān),改善生活質(zhì)量[14-16]。本研究中異麥芽糖酐鐵組實(shí)際給藥劑量并未按照患者真實(shí)的鐵需求給藥,主要原因在于臨床醫(yī)生未充分了解異麥芽糖酐鐵的安全性,從而盡量減少靜脈鐵劑的使用劑量。事實(shí)上,中國(guó)已上市的靜脈鐵劑中,異麥芽糖酐鐵作為目前唯一可使用簡(jiǎn)化量表計(jì)算補(bǔ)鐵量的鐵劑,已有研究[17-18]數(shù)據(jù)證實(shí)其可安全用于貧血患者,并被國(guó)內(nèi)外指南推薦使用。