程序性死亡受體-1抑制劑聯合安羅替尼二線療法治療晚期食管鱗癌的臨床療效及安全性

孫 魏, 戴 虹

(南京中醫藥大學附屬醫院/江蘇省中醫院 腫瘤科, 江蘇 南京, 210029)

食管癌位居中國惡性腫瘤發病率第6位,致死率第4位。食管癌難以早期發現,大多數患者確診時已屬中晚期,預后較差, 5年生存率不超過30%[1]。晚期食管癌患者治療常以化療為主,但療效非常有限。近年來,免疫治療和抗血管靶向治療為晚期食管癌患者提供了新的治療選擇。程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑可通過阻斷程序性死亡受體-1/程序性死亡受體配體-1(PD-1/PD-L1)信號通路消除免疫抑制,從而增強效應T細胞的抗腫瘤能力。多項國內外臨床研究[2-6]已明確證實免疫治療可使晚期食管癌患者顯著獲益。抗血管生成藥物可誘導腫瘤血管正常化,改善腫瘤的免疫微環境,從而發揮抗腫瘤作用[7]。

抗PD-1免疫治療與抗腫瘤血管生成治療聯合可能使抗腫瘤作用產生協同效應。研究[8]證實,抗血管靶向治療聯合免疫治療在晚期食管癌中具有良好的療效。安羅替尼是中國自主研發的一種多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑,其可通過抑制血管內皮因子發揮抗腫瘤作用。中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南[9-10]推薦安羅替尼單藥可用于二線治療晚期食管鱗癌, PD-1抑制劑聯合安羅替尼在宮頸癌、膽管癌等二線治療中的療效已有臨床研究證實。然而, PD-1抑制劑聯合安羅替尼在晚期食管鱗癌中的療效研究鮮有報道。本研究回顧性分析PD-1抑制劑聯合安羅替尼二線治療晚期食管鱗癌的療效及不良反應,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年6月江蘇省中醫院一線含鉑方案失敗的晚期食管鱗癌患者73例為研究對象,按照納入及排除標準排除5例,排除原因主要包括患者失訪、患者個人原因放棄治療,最終入組68例患者。納入標準: ① 年齡≥18歲者; ② 組織病理學確診的食管鱗癌患者; ③ 臨床TNM分期(cTNM分期)為IVB期者; ④ 一線行紫杉類/氟尿嘧啶類聯合鉑類方案化療后進展者; ⑤ 參照實體瘤療效評定標準RECIST 1.1, 至少有1個可測量病灶; ⑥ 東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分≤2分者,預計生存期超過3個月; ⑦ 心、肝、腎等重要臟器功能正常者。排除標準: ① 合并其他惡性腫瘤者; ② 有抗血管生成藥物用藥史者; ③ 有重要器官功能不全者; ④ 有消化道潰瘍、穿孔或梗阻史者; ⑤ 有間質性肺炎病史者; ⑥ 高血壓未控制者。

1.2 治療方法

68例晚期食管鱗癌患者采用PD-1抑制劑免疫治療聯合安羅替尼靶向治療。68例患者中, 32例行PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗免疫治療, 20例行信迪利單抗免疫治療, 16例行特瑞普利單抗免疫治療。所有PD-1抑制劑用藥時間均為第1天靜脈滴注,用藥劑量分別為卡瑞利珠單抗200 mg、信迪利單抗200 mg、特瑞普利單抗240 mg。68例患者均口服安羅替尼12 mg, 1次/d, 連服2周,停藥1周; 當出現3級及以下不良反應時,對癥治療不能緩解者可減量安羅替尼至10 mg; 若發生4級及以上不良反應,則停用安羅替尼。PD-1抑制劑聯合安羅替尼用藥以3周為1個治療周期,治療直至出現疾病進展或不耐受治療或患者死亡。

1.3 療效觀察及評價

治療前,所有患者完成基線增強CT檢查; 治療開始后前3個月,每隔2個治療周期復查增強CT評估療效; 治療3個月后,每隔2～4個治療周期復查增強CT評估療效[11]。根據實體瘤療效評定標準RECIST 1.1, 療效評估分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩定(SD)和病變進展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%,疾病控制率(DCR)= (CR+PR+SD)/總例數×100%。無進展生存期(PFS)為首次行PD-1抑制劑免疫治療聯合安羅替尼靶向治療至疾病進展、患者死亡或失訪的時間。總生存期(OS)為開始行PD-1抑制劑免疫治療聯合安羅替尼靶向治療直至任何原因所致死亡的時間。末次隨訪時間為2022年12月31日。

1.4 不良反應

治療前完善血常規、生化、凝血功能、腫瘤指標及心電圖等檢查; 治療過程中,每周期復查上述檢查指標。根據常見不良事件評價標準5.0版(CTCAE 5.0)進行不良反應評估,共分為1～5級。

1.5 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行數據分析,計量資料以頻數、百分數表示,采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行統計分析。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,并行Log-rank檢驗比較各組生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般資料

一線含鉑化療失敗的68例晚期食管鱗癌患者中,男54例(79.4%), 女14例(20.6%), 年齡52～84歲,中位年齡65歲; 分化程度為高分化7例(10.3%), 中分化25例(36.8%), 低分化/未分化36例(52.9%); 轉移部位為淋巴結轉移57例(83.8%), 肺轉移22例(32.4%), 肝轉移9例(13.2%), 骨轉移10例(14.7%); ECOG評分為0～1分58例(85.3%), 2分10例(14.7%); 既往治療為根治性手術34例(50.0%), 放射治療29例(42.6%)。

2.2 近期療效

68例晚期食管鱗癌患者治療后總體ORR為26.5%, DCR為85.3%; 卡瑞利珠單抗組、信迪利單抗組、特瑞普利單抗組的ORR、DCR比較,差異均無統計學意義(P>0.999、P=0.753)。見表1。

表1 PD-1抑制劑聯合安羅替尼二線治療晚期食管鱗癌的近期療效比較[n(%)]

2.3 生存分析

PD-1抑制劑聯合安羅替尼二線治療含鉑方案化療失敗的68例晚期食管鱗癌患者,生存分析后中位PFS為7.5個月(95%CI為6.6～8.4),中位OS尚未達到; 卡瑞利珠單抗組、信迪利單抗組、特瑞普利單抗組的中位PFS分別為8.0個月(95%CI為7.1～8.9)、7.0個月(95%CI為5.5～8.5)、7.0個月(95%CI為4.1～9.9), 3組差異無統計學意義(P=0.520)。見圖1。

A: 68例患者總體無進展生存期情況; B: 3組患者無進展生存期情況。圖1 PD-1抑制劑聯合安羅替尼二線治療晚期食管鱗癌患者的生存曲線

2.4 不良反應

68例患者均未出現治療直接相關死亡,不良反應主要為1～2級,包括乏力35例(51.5%)、高血壓30例(44.1%)、甲狀腺功能減退28例(41.2%)、骨髓抑制24例(35.3%)、手足綜合征21例(30.9%)、皮疹19例(27.9%)、惡心/嘔吐17例(25.0%)、蛋白尿15例(22.1%)、腹瀉12例(17.6%)、肝功能異常8例(11.8%)、間質性肺炎5例(7.4%)。10例(14.7%)患者發生3級不良反應,包括高血壓2例(3.0%)、甲狀腺功能減退1例(1.5%)、骨髓抑制2例(3.0%)、手足綜合征2例(3.0%)、皮疹1例(1.5%)、惡心/嘔吐1例(1.5%)、肝功能異常1例(1.5%)。未發生4級及以上不良反應。不良反應對癥治療后均能緩解,未出現不良反應導致的停藥。見表2。

表2 PD-1抑制劑聯合安羅替尼二線治療晚期食管鱗癌的不良反應[n(%)]

3 討 論

晚期食管鱗癌患者一線化療失敗后, HUANG J等[12]在ALTER-1102臨床試驗中探討了二線及之后安羅替尼單藥治療,對比安慰劑組,中位PFS顯著延長,達到3.0個月, ORR和DCR分別為7.3%和64.0%。關于安羅替尼聯合化療治療一線化療失敗的晚期食管鱗癌,孫魏等[13]回顧性分析安羅替尼聯合替吉奧二線治療晚期食管鱗癌的療效及安全性,中位PFS為4.5個月, ORR和DCR分別為23.1%和69.2%。已有多項國內外臨床試驗研究了PD-1抑制劑在二線及之后治療晚期食管鱗癌的療效和安全性。在ESCORT臨床試驗[14]中,一線化療失敗晚期食管鱗癌患者接受卡瑞利珠單抗治療的中位PFS為1.9個月(95%CI為1.9～2.4), 中位OS為8.3個月,相比化療組死亡風險降低29%。相關研究[15]中,替雷利珠單抗對比化療,中位PFS為1.6個月(95%CI為1.4～2.7), 中位OS顯著延長至8.6個月,死亡風險降低30%。研究[16]表明,對于PD-L1 CPS≥10中國亞組患者,帕博利珠單抗治療組的中位PFS為1.8個月(95%CI為1.7～2.9), 中位 OS 達到 12.0 個月,相比對照組死亡風險降低66%。另一研究[17]中,納武利尤單抗對比化療,中位PFS為1.7個月(95%CI為1.5～2.7), 中位OS顯著延長至10.9個月,降低死亡風險21%。在一線化療后進展的晚期食管鱗癌患者中采用PD-1抑制劑聯合安羅替尼作為二線治療方案,目前尚無隨機對照臨床研究。葛青青等[18]回顧性分析了PD-1抑制劑聯合安羅替尼二線及以上治療晚期食管鱗癌患者的療效,結果顯示中位PFS為7.1個月, ORR和DCR分別為14.3%和69.8%。

本研究是一項單中心單臂回顧性研究,分析了一線含鉑方案化療進展后的晚期食管鱗癌患者PD-1抑制劑聯合安羅替尼二線治療的療效和安全性。結果顯示, ORR為26.5%, DCR為85.3%, 中位PFS為7.5個月(95%CI為6.6～8.4), 中位OS因隨訪時間不夠尚未達到。本研究PD-1抑制劑與安羅替尼聯合治療相比ALTER-1102研究中安羅替尼單藥治療晚期食管鱗癌的療效,中位PFS延長了4.5個月(7.5個月對比3.0個月), ORR(26.5%對比7.3%)和DCR(85.3%對比64.0%)也都顯著提高。本研究相比ESCORT、RATIONALE-302、KEYNOTE-181及ATTRACTION-03等研究,中位PFS顯著延長,提示免疫治療聯合抗血管小分子酪氨酸激酶抑制劑有顯著協同作用。本研究對比葛青青等[18]研究,中位PFS(7.5個月對比7.1個月)、ORR(26.5%對比14.3%)以及DCR(85.3%對比69.8%)都有顯著提高,可能因為本研究中的所有患者均采用二線治療,而葛青青等研究中有43%的患者為二線后治療。本研究中, 3種PD-1抑制劑在聯合安羅替尼治療晚期食管鱗癌時,卡瑞利珠單抗組、信迪利單抗組、特瑞普利單抗組的中位PFS分別為8.0個月(95%CI為7.1～8.9)、7.0個月(95%CI為5.5～8.5)、7.0個月(95%CI為4.1～9.9), 3種PD-1抑制劑治療的療效差別不大。

本研究中, PD-1抑制劑免疫治療聯合安羅替尼靶向治療的安全性可控,主要為1～2級治療相關的不良反應, 3級不良反應發生率低(14.7%), 未發生4級以上不良反應,所有不良反應經對癥治療后均能緩解,無患者因不良反應停藥。

綜上所述, PD-1抑制劑聯合安羅替尼二線治療晚期食管癌的中位PFS為7.5個月, ORR為26.5%, DCR為85.3%, 療效顯著,可作為晚期食管癌一線化療失敗的一種治療選擇。