凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值/白蛋白、終末期肝病模型聯(lián)合血清鈉和高密度脂蛋白膽固醇聯(lián)合檢測對慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的預(yù)測價值

王 娟, 章 穎, 劉先進(jìn), 朱曉紅

(江蘇省南通市第三人民醫(yī)院/南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院 感染科, 江蘇 南通, 226006)

肝衰竭是一種臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功能不全及相關(guān)并發(fā)癥的癥候群,一般可分為急性、亞急性、慢加急性及慢性肝衰竭,慢加急性肝衰竭(ACLF)在中國最為常見[1]。ACLF是指在長期慢性肝病的狀態(tài)下,短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)膰?yán)重肝病,病情兇險,短期病死率較高[2]。早期ACLF經(jīng)過積極治療后,肝功能可能會出現(xiàn)部分逆轉(zhuǎn),而中晚期患者往往需要進(jìn)行肝移植或人工肝血漿置換才能得以生存[3]。因此,探索一種臨床易于獲取、可靠有效的判斷病情轉(zhuǎn)歸的預(yù)測模型具有重要意義。目前,傳統(tǒng)的評估肝功能狀況及判斷肝衰竭預(yù)后的指標(biāo)主要有終末期肝病模型(MELD)、終末期肝病模型聯(lián)合血清鈉(MELD-Na)、序貫器官衰竭估計(SOFA) 評分系統(tǒng)等[1, 4]。近年來發(fā)現(xiàn)一些新型指標(biāo),如凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值/白蛋白(PTAR),其由血清白蛋白(ALB)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)計算得出,二者反映肝臟的合成功能,可作為預(yù)測患者死亡風(fēng)險的重要因素[5]。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)是肝細(xì)胞膜的主要成分,給肝細(xì)胞提供能量,肝衰竭患者中HDL-C降低,進(jìn)而加重肝損傷[6]。本研究回顧性分析了154例ACLF患者的臨床資料,通過構(gòu)建PTAR、HDL-C、MELD-Na聯(lián)合預(yù)測模型,探討聯(lián)合預(yù)測模型對ACLF患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年1月—2022年6月南通市第三人民醫(yī)院收治的200例ACLF患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]者; ② 病毒性、免疫性、酒精性引起的肝衰竭者; ③ 臨床血液學(xué)資料完整者; ④ 隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并肝臟或其他部位惡性腫瘤者; ② 非病毒性、免疫源性、酒精性原因引起的ACLF者; ③ 合并無法控制的高血壓、糖尿病等慢性基礎(chǔ)疾病者; ④ 合并造血、免疫系統(tǒng)疾病者; ⑤ 孕期或哺乳期婦女; ⑥ 有器官移植手術(shù)史患者。

1.2 方法

所有患者入院后未進(jìn)行治療,空腹下完成采血。收集患者的臨床基線資料,包括年齡、性別、病因及相關(guān)實驗室指標(biāo),實驗室指標(biāo)主要有谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBil)、ALB、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、凝血酶原時間(PT)、血清鈉(Na+)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、INR、HDL-C等。根據(jù)公式計算出PTAR及MELD-Na數(shù)值, PTAR=INR/ALB(g/mL); MELD-Na=MELD+1.59×(135-Na+), Na+>135 mmol/L時按135 mmol/L計算, Na+<120 mmol/L時按120 mmol/L計算[7], 其余均按實際數(shù)值計算。以入院當(dāng)天未行治療前作為觀察起點,所有患者至少隨訪90 d, 根據(jù)確診第90天的生存情況將入組患者分為生存組和死亡組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共納入200例ACLF患者,排除46例,入組154例,病因為病毒性95例、酒精性39例、自身免疫性20例,根據(jù)3個月末的生存情況分為生存組95例和死亡組59例。生存組年齡為(47.52±10.10)歲,男70例,女25例; 死亡組年齡為(51.33±9.02)歲,男42例,女17例。2組年齡、TBil、ALB、Cr、PT、Na+、WBC、PLT、PTAR、HDL-C、MELD-Na比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組性別、病因、ALT、AST、GGT、BUN比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 生存組和死亡組患者基線資料比較

2.2 PTAR、HDL-C、MELD-Na之間的相關(guān)性

Spearman相關(guān)系數(shù)分析顯示, PTAR與MELD-Na呈正相關(guān)(r=0.407,P<0.001), PTAR、MELD-Na與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.316、-0.303,P<0.001)。見圖1。

2.3 ACLF患者的預(yù)后因素分析

單因素分析顯示,年齡、TBil、ALB、PT、PTAR、HDL-C、MELD-Na是ACLF患者預(yù)后的影響因素(P<0.05), 見表2。將有統(tǒng)計學(xué)意義的自變量進(jìn)行多重共線性診斷,方差膨脹因子(VIF)均<5。二元Logistic多因素分析顯示,年齡、TBil、PT、PTAR、MELD-Na水平升高是ACLF患者預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05); HDL-C水平降低也提示ACLF患者預(yù)后相對較差。見表3。

A: PTAR與MELD-Na相關(guān)性分析; B: HDL-C與PTAR相關(guān)性分析; C: HDL-C與MELD-Na相關(guān)性分析。圖1 PTAR、HDL-C、MELD-Na之間的相關(guān)性分析

表2 影響ACLF患者預(yù)后的單因素分析

表3 影響ACLF患者預(yù)后的多因素Logistic分析

2.4 PTAR、HDL-C、MELD-Na單項及聯(lián)合預(yù)測模型的效能分析

繪制PTAR、HDL-C、MELD-Na單項及聯(lián)合預(yù)測模型的ROC曲線,見圖2。結(jié)果顯示, PTAR、HDL-C、MELD-Na單項的AUC分別為0.722、0.717、0.738, 敏感度分別為0.644、0.579、0.740, 三者聯(lián)合預(yù)測模型的預(yù)測效能最佳,AUC為0.801, 敏感度為0.627, 特異度為0.916, 約登指數(shù)為0.543, 截斷值為0.530, 見表4。

表4 PTAR、HDL-C、MELD-Na單項及聯(lián)合預(yù)測模型的預(yù)測效能比較

2.5 三者聯(lián)合預(yù)測模型不同分組對ACLF患者的生存分析

根據(jù)三者聯(lián)合模型的最佳截斷值0.530, 將患者分為A組(<0.530,n=47)和B組(≥0.530,n=107), 采用Kaplan-Meier曲線分析顯示, A組患者累計生存率高于B組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001), 見圖3。

圖2 PTAR、HDL-C、MELD-Na單項及聯(lián)合預(yù)測模型的ROC曲線

3 討 論

ACLF的主要臨床病理特征是非凋亡形式的肝細(xì)胞大量壞死,進(jìn)展迅速,預(yù)后較差[8]。西方國家酒精性ACLF較多見,而中國ACLF最主要的病因為乙型肝炎病毒感染,且大部分患者均合并肝硬化[9-11]。目前尚無ACLF治療的特效藥,內(nèi)科臨床治療以對癥、支持治療為主,雖然肝移植手術(shù)較成熟,也能獲得較好的治療效果,但肝源緊缺且治療費用較高,大部分ACLF患者沒有肝移植手術(shù)的機(jī)會,病死率較高。因此,構(gòu)建一種臨床易于獲取且無創(chuàng)的預(yù)后預(yù)測模型具有重要意義,以便有針對性地對預(yù)后較差的ACLF患者進(jìn)行盡早干預(yù),降低病死率。

圖3 三者聯(lián)合預(yù)測模型不同分組ACLF患者90 d的生存曲線

日本學(xué)者[12]在2018年創(chuàng)建了PTAR這種新型指標(biāo), PTAR反映機(jī)體凝血功能、營養(yǎng)及抵抗力的情況,研究團(tuán)隊對行手術(shù)治療的肝癌患者進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTAR水平越高的患者肝損害越嚴(yán)重, PTAR升高的患者術(shù)后更容易出現(xiàn)腹水、肝衰竭及病理性肝硬化,由此推斷PTAR升高可能是手術(shù)治療后肝癌患者預(yù)后不良的危險因素。相關(guān)研究[13]對重癥肝硬化患者進(jìn)行了至少90 d的隨訪,發(fā)現(xiàn)PTAR水平升高的患者90 d內(nèi)死亡的風(fēng)險顯著增加, PTAR評分系統(tǒng)是一種用于預(yù)測重癥肝硬化患者預(yù)后的便捷實用指標(biāo)。CAI M等[14]分析了166例乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者的臨床資料,共有27例患者在30 d內(nèi)出現(xiàn)死亡,死亡患者的PTAR顯著高于未死亡患者,并且PTAR水平越高病情越嚴(yán)重,多因素回歸顯示, PTAR是乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者死亡的獨立預(yù)測因子。一項肝硬化合并膿毒癥患者相關(guān)研究[15]也發(fā)現(xiàn), PTAR是預(yù)測預(yù)后的一種方便且實用的指標(biāo)。

HDL-C作為肝細(xì)胞膜的主要成分,具有給肝細(xì)胞提供能量的功能, ACLF患者由于肝細(xì)胞受損,合成HDL-C的能力會有不同程度的下降,而HDL-C水平下降又可加重肝損傷,二者相互促進(jìn)[16]。ACLF患者本身容易發(fā)生腸道屏障的損傷[17], 導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)毒素產(chǎn)生增加,而HDL-C能有效中和細(xì)菌脂多糖等內(nèi)毒素,促進(jìn)內(nèi)毒素的排泄[18]。相關(guān)研究[19-24]對508例代償期及失代償期肝硬化患者(包括ACLF)進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HDL-C水平降低與肝衰竭的嚴(yán)重程度、并發(fā)癥發(fā)生率及生存率密切相關(guān),其是一種有效的預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)。FENG R R等[25]對肝硬化患者的血脂數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HDL-C水平降低提示失代償性肝硬化發(fā)生率更高、肝功能更差,并且肝硬化患者的存活率更低。GAO B等[26]對117例肝硬化合并門靜脈血栓患者進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HDL-C水平隨著肝功能的惡化顯著降低,HDL-C水平與患者病死率顯著相關(guān),因此該研究團(tuán)隊認(rèn)為HDL-C可以作為肝硬化合并門靜脈血栓患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。

MELD評分最早由KAMATH P S等[27]提出,在臨床上廣泛應(yīng)用于預(yù)測終末期肝病患者的病死率及生存時間,但MELD評分存在一些局限性,易受利尿劑等因素影響,預(yù)測準(zhǔn)確性不高。BIGGINS S W 等[28]考慮到肝衰竭患者水電解質(zhì)紊亂較為常見,極易發(fā)生低鈉血癥,因此在2006年將血鈉水平添加進(jìn)MELD評分,首次建立了MELD-Na評分系統(tǒng)。ZHANG Q K等[29]對159例接受肝移植的ACLF患者進(jìn)行研究,研究顯示MELD-Na≥25是肝移植術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的唯一危險因素(P<0.05,OR=4.35), 而MELD-Na≥35是術(shù)后死亡的危險因素之一(P<0.01,HR=4.72)。ZHOU Q H等[30]研究了47例肝硬化合并隱球菌感染的患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MELD-Na評分能準(zhǔn)確地預(yù)測肝硬化合并隱球菌感染患者30 d的病死率。WANG X H等[31]的研究發(fā)現(xiàn),在停用核苷類藥物的ACLF患者中,較高的MELD-Na評分與患者3個月的病死率密切相關(guān)。

本研究共納入了154例ACLF患者病例,結(jié)果顯示,生存組和死亡組患者在年齡、TBil、ALB、Cr、PT、Na+、WBC、PLT、PTAR、HDL-C、MELD-Na方面比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 年齡、TBil、PT、PTAR、MELD-Na的水平升高是影響ACLF患者預(yù)后的危險因素(P<0.05), HDL-C水平的降低也提示ACLF患者預(yù)后相對較差。ROC曲線分析顯示,PTAR、HDL-C預(yù)測ACLF患者預(yù)后的價值與MELD-Na評分相似,三者聯(lián)合對ACLF患者預(yù)后的預(yù)測價值最高,優(yōu)于單一指標(biāo)及任意二者聯(lián)合。

綜上所述,本研究認(rèn)為PTAR、HDL-C、MELD-Na均是ACLF患者近期預(yù)后的獨立影響因素, PTAR+HDL-C+MELD-Na聯(lián)合預(yù)測模型對ACLF患者預(yù)后具有較好的預(yù)測價值。上述3種指標(biāo)均為常規(guī)的無創(chuàng)檢測項目,易于獲取,實用價值較高。但本研究仍存在一定的不足,本研究屬于單中心回顧性分析,樣本量偏小,可能存在一定的選擇偏倚,仍需開展多中心、大樣本、前瞻性的研究進(jìn)一步驗證。