左前額葉高頻重復經顱磁刺激改善阿爾茨海默病精神行為癥狀的隨機雙盲對照研究

丁燕,岳玲,王靜華,郭茜,嚴峰,肖世富,洪波*,李冠軍

1. 上海交通大學附屬精神衛生中心老年精神科,上海 200030;上海交通大學阿爾茨海默病診治中心,上海 200030; 2. 上海市閔行區精神衛生中心,上海 201112

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)不僅有認知缺損、社會生活功能減退,且都伴有不同程度的精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD),如焦慮、抑郁、幻覺、妄想以及攻擊行為等。有研究顯示,超過90%的AD患者會經歷BPSD中的至少1項癥狀[1]。BPSD首選非藥物治療,如改變環境、放松、作業治療等,促認知藥物如膽堿酯酶抑制劑、 NMDA(n-methyl-d-aspartic acid)受體拮抗劑對BPSD有益。嚴重的BPSD治療困難,抗精神病藥物的使用會受到擴大適應證用藥,并且面對老年人軀體基礎疾病增加患者死亡率等一系列風險,因此治療方案的選擇對患者十分重要[2]。

重復經顱磁刺激(repetitivetranscranial magnetic stimulation,rTMS)已應用于較多神經精神疾病[3],在改善AD認知功能方面亦取得初步的效果[4]。rTMS是一種無創的腦刺激技術[5],通過在頭皮特定部位上放一絕緣線圈,當線圈中通過電流時會產生磁場,磁場可透過頭皮和顱骨進入皮質表層,產生感應電流,改變神經細胞的功能。研究顯示[6]施以高頻刺激可能升高局部代謝水平及腦血流,而在低頻刺激時則下降。如果選擇rTMS治療BPSD,首先應考慮治療部位。Nowrangi等[7]根據癥狀特點以及所對應的腦區將BPSD分為情感癥狀群以抑郁、焦慮為主;精神病癥狀群:以幻覺、妄想為主;行為癥狀群:以激越、易激惹為主以及欣快、脫抑制癥狀群。研究者進一步分析發現, AD患者的抑郁、激越、淡漠相關腦結構區域之間有廣泛重疊,其重疊的核心是前額葉。高之旭等[8]提出AD患者出現的激越、抑郁、焦慮、妄想等BPSD癥狀與額葉低代謝相關;曹秋云[9]等研究發現,前額葉、頂葉與枕葉交界處和顳葉下回等特定腦區的功能障礙也會出現BPSD,且左側更為顯著。

基于以上的神經影像研究,本課題以高頻rTMS刺激左前額葉背外側(DLPFC)作為干預手段、以偽刺激作為對照,以隨機雙盲對照試驗探索rTMS對伴有BPSD的AD患者經過持續4周的rTMS治療的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1研究對象上海市精神衛生中心老年精神科在2020年4月至2022年1月期間住院的AD患者。

入組標準:(1) 符合 ICD-10診斷標準的AD; (2)年齡 60～85歲的老年患者,男女不限; (3) 簡明精神狀況量表(MMSE):2～24分;臨床癡呆評定量表(CDR):1～3分;Hachinski 缺血指數量表(HIS)≤4分;癡呆病理行為評定量表(BEHAVE-AD)≥8分; (4)簽署本研究知情同意書。

排除標準:(1)嚴重心、肝、腎等軀體疾病史; (2)癲癇發作史; (3)腦器質性疾病史,腦外傷或者頭部手術史; (4)頭顱內置有金屬異物、植入心臟起搏器者和人工耳蝸的患者; (5)長期嗜酒、吸毒、濫用精神性藥物史; (6)最近1月內電抽搐治療者; (7)不能配合完成神經心理測驗者。

本研究經過上海市精神衛生中心倫理委員會審核批準(批準文號:2019-20)。

1.2研究方法本研究采用隨機、雙盲、偽刺激對照的臨床試驗設計,2020年4月至2022年1月在上海市精神衛生中心老年科住院符合ICD-10診斷標準的AD患者67例,按照入組和排標準進行篩選。其中45例AD患者篩選成功,采用隨機數字表法分為真刺激組和偽刺激組,并進入rTMS干預。最終完成干預的AD患者28例(真刺激組13例,偽刺激組15例),均進行基線和4周干預后的臨床評估。

1.2.1 分組及盲法 本項目采用隨機、雙盲、偽刺激對照的臨床試驗設計。

(1) 隱蔽分組:采用隨機數字表法。指定A組為實驗組 (10Hz 治療組)或B組為對照組 (偽刺激組),并記錄在案。符合入組條件患者,根據編號隨機進入A組或B組。

(2) 雙盲:臨床實驗者、評定者及受試者均不了解自己的rTMS治療分組情況 (僅有rTMS刺激治療者了解被試的分組情況)。

1.2.2 rTMS干預參數 (1) 真刺激組干預方法:刺激部位—左側DLPFC,即Brodmann分區之BA9、 46區,放置于體表F3導聯(根據10-20系統)。刺激強度—起始治療為運動閾值的80%,在治療期間被試耐受后提高至90%。刺激序列—高頻刺激頻率20 Hz,每串連續刺激2 s,休息25 s,每次刺激50串,每次治療共計2 000次刺激。療程—每天治療1次,持續約22 min左右,療程:4周,1次/d,每次20 min。

(2) 偽刺激組干預方法:治療方案的實施與真刺激方案一致,治療時,將刺激磁頭180度翻轉。

1.2.3 藥物治療及臨床評估 真刺激組和偽刺激組患者均給予常規藥物治療,在基線期和4周干預結束后分別進行安全性和有效性評估。安全性評價包括:副作用量表(TESS)、不良事件記錄。有效性評價包括: (1)認知功能評價(MMSE); (2)整體評價(CGI); (3)日常生活能力評價(ADL); (4)精神行為評價(NPI、 BEHAVE-AD); (5)情緒癥狀評價(CSDD、 CMAI)。

1.3療效指標(1)主要療效指標: NPI、 BEHAVE-AD、 CSDD、 CMAI治療前后的評分變化; (2)次要療效指標: MMSE、 ADL治療前后的評分變化。

1.4統計學分析采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。對基線期一般人口學資料及神經心理評估結果進行2組間比較,計量資料采用獨立樣本t檢驗,計數資料采用X2檢驗。2組患者干預前后量表的減分情況采用獨立樣本t檢驗。對2組患者的抗精神病藥物治療統一換算為喹硫平當量,對2組患者治療前后的抗精神病藥物日劑量及日劑量增量進行獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異存在統計學意義。

1.5研究流程圖

圖1 研究流程圖

2 結果

2.1一般人口學資料分析入組rTMS真刺激組和偽刺激組的患者在基線期的年齡、性別、受教育年限的差異均無統計學意義(p>0.05)。臨床評估方面, 2組患者在基線的MMSE、 CDR、 ADL、 NPI、 BEHAVE-AD、 CSDD、 CMAI評分差異均無統計學意義(p>0.05),見表。

表 真刺激組和偽刺激組一般人口學資料及基線量表分數

2.2主要療效指標結果分析干預后真刺激組和偽刺激組的NPI、 CSDD、 BEHAVE-AD、 CMAI評分均降低,表明2組的干預對改善BPSD癥狀均有效。但真刺激組NPI、 BEHAVE-AD、 CMAI的減分高于偽刺激組,差異均存在統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 干預前后2組之間精神行為癥狀量表減分情況比較

進一步比較發現,真刺激組的NPI妄想、激越、情緒不穩、異常行為4個因子減分大于偽刺激組,差異有統計學意義(P<0.05),見圖2。

圖2 2組之間干預前后NPI量表各因子減分情況比較

2.3抗精神病藥物使用比較分析用限定日劑量DDD(defined daily doses, DDD)法將2組的基線和干預后抗精神病藥物日劑量進行等價換算(統一換算為喹硫平當量),并進行比較。結果顯示,完成rTMS的2組患者在基線期和干預后2組間的抗精神病藥物日劑量的差異均無統計學意義(p>0.05)。但真刺激組抗精神病藥物日劑量增量低于偽刺激組,差異存在統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 真刺激組和偽刺激組抗精神病藥物使用情況

2.42組被試的不良事件發生情況研究中真刺激組發生3例不良事件,分別為短暫的頭皮發緊2例和輕度頭痛1例。偽刺激組發生2例不良事件,分別為短暫的頭皮發緊1例和面部肌肉收縮感1例。2組患者均能耐受,不良反應發生率無統計學差異,均無嚴重不良事件發生。

3 討論

近年來,有較多的研究顯示, rTMS可以改善AD患者的認知功能,但對BPSD癥狀的研究較少,干預的部位和頻率有所不同,結果也不一致。國內Zhang 等人[10]和Wu 等人[11]的兩項RCT研究分別以高頻(10Hz和20Hz)rTMS頻率刺激左側前額葉背外側皮質(DLPFC)+左側外側顳葉和左側DLPFC,結果提示NPI和BEHAVE-AD量表結果分別有改善。Ahmed 等人[12]的RCT研究以高頻(20Hz)rTMS刺激雙側DLPFC,使AD患者的抑郁量表分數有改善。Nguyen 等人[13]以高頻(10Hz)的rTMS刺激雙側DLPFC、 Broca 和 Wernicke區、雙側頂葉聯合皮質,結果顯示淡漠量表分數有改善。本RCT研究基于國內外對AD患者BPSD癥狀的功能影像研究結果,著眼于危害最為嚴重的激越行為癥狀群,選擇了以高頻rTMS刺激左側DLPFC,經過為期4周治療,真刺激組NPI、 BEHAVE-AD、 CMAI的減分均顯著高于偽刺激組,表明高頻rTMS刺激左側DLPFC可以改善AD患者的BPSD癥狀。另外,真刺激組的NPI量表的妄想、激越、情緒不穩、異常行為4個因子減分顯著高于偽刺激組,表明高頻rTMS刺激左側DLPFC主要改善了AD患者激越、易激惹的行為癥狀群和以妄想為主的精神病癥狀群。

抗精神病藥物治療BPSD一直是一個存在爭議的話題。早在2005年美國FDA曾發布警告,指出非典型抗精神病藥增加癡呆患者死亡風險約1.5～1.7倍,同期薈萃分析還顯示利培酮和奧氮平會增加癡呆患者心腦血管事件[14]。2015年3月JAMA Psychiatry在線發表了1項研究,提示抗精神病藥引起癡呆患者死亡風險可能被低估,該項研究納入46,008例曾服用氟哌啶醇、奧氮平、利培酮、喹硫平等精神藥物的患者,與未服藥組相比,氟哌啶醇的死亡風險高達3.8倍,新型抗精神病藥物的風險在2.0～3.7倍[15]。然而,在實際臨床工作中,面對嚴重的BPSD,在非藥物治療和促認知藥物治療無效的情況下,抗精神病藥物的使用仍普遍存在。本研究中發現, 2組間的抗精神病藥物日劑量的差異無統計學意義,但真刺激組抗精神病藥物日劑量增量低于偽刺激組,差異有統計學意義,表明聯合高頻rTMS治療可以減少抗精神病藥物的使用,從而使患者減少了使用抗精神病藥物所帶來的風險。

本次研究的不足在于樣本量較小、僅使用了神經心理量表評估患者的BPSD癥狀、缺乏長期療效隨訪等。因此,擬在下一步研究計劃中擴大樣本量、增加功能影像及其他生物標志物、增加長期療效隨訪,以進一步驗證rTMS對BPSD的治療作用。

綜上所述,通過RCT研究驗證了聯合左前額葉高頻rTMS比單用精神科藥物能更好地控制AD患者的妄想、激越、情緒不穩、異常行為等BPSD癥狀,明顯降低AD患者抗精神病藥物的使用增量,使患者進一步獲益,且高頻rTMS治療AD患者具有良好的安全性及耐受性。因此,左前額葉高頻rTMS可能可以改善阿爾茨海默病患者精神行為癥狀,而且是一種安全有效的治療方法。