眼底彩照檢測糖尿病黃斑水腫的敏感度和特異度分析

熊勇群, 何宇深, 謝培雯, 鄭 逸, 林建偉, 李遠存, 張貴華

(1. 汕頭大學·香港中文大學聯合汕頭國際眼科中心, 廣東 汕頭, 515041;2. 廣東省佛山市第二人民醫院 眼科中心, 廣東 佛山, 528000)

糖尿病黃斑水腫(DME)是指糖尿病患者視網膜內外屏障破壞,導致滲出或液體在黃斑區視網膜積聚,從而引起黃斑區視網膜水腫增厚,視網膜感光功能受損的疾病,是糖尿病患者出現中度和重度視力損害的主要原因之一[1]。DME可在糖尿病視網膜病變(DR)病情并不十分嚴重時就出現,如果患者沒有及時診治,將導致永久、不可逆性的視力損害[2]。DR和DME篩查主要依賴于眼底彩照。篩查中判斷糖尿病患者是否有DME,主要是根據患者的眼底彩照中黃斑區是否有出血和硬性滲出[3]。但在臨床中發現,黃斑區有出血或者硬性滲出不一定出現視網膜的水腫增厚。反之,黃斑區視網膜水腫時,患者眼底彩照中黃斑區也不一定有出血或者硬性滲出。研究[4]表明, DR篩查中轉診到眼科診所,經專業的眼底病專家評估后,實際需要接受治療的DME僅占全部因DME轉診的20%左右。與傳統二維光學相干斷層掃描(OCT)相比,頻域光學相干斷層掃描(SD-OCT)能在幾秒內對視網膜結構進行三維成像,依靠SD-OCT檢查可以準確識別DME。因此, SD-OCT被廣泛用作檢測、監測DME[5]。本研究以SD-OCT為診斷DME的標準,評估在DR篩查中眼底彩照檢測DME的敏感度和特異度,探討在DR篩查中引入SD-OCT的必要性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月—2022年3月收治的1 438例DR患者的病歷資料。納入標準: ① 確診1型或2型糖尿病者; ② 能配合完成電腦驗光、裸眼視力、最佳矯正視力、眼底照相、SD-OCT(型號: Topcon 3D-OCT 2000)檢查者; ③ 眼底彩照圖片質量合格且被評級為患有DR者; ④ SD-OCT圖像質量可以用于DME評級者。排除標準: ① 無法完成以下的任何1項檢查者,包括電腦驗光、裸眼視力、最佳矯正視力、眼底彩色照片、SD-OCT; ② 眼底彩照或SD-OCT圖像質量評級為無法評級者; ③ 眼底彩照及SD-OCT圖像懷疑合并其他引起視網膜增厚的疾病(濕性老年性黃斑變性、中心性漿液性視網膜脈絡膜病變、脈絡膜新生血管等)以及視盤水腫者; ④ 有視網膜激光治療及玻璃體切除術史患者; ⑤ 近3個月進行內眼手術者。

1.2 閱片方法

由2名閱片師(均取得英國DR篩查閱片師資格證書)分別對眼底彩照、SD-OCT進行DME判別。進行眼底彩照閱片時,閱片師無法調取SD-OCT資料; 反之,進行SD-OCT閱片時,閱片師無法調取眼底彩照資料。當2位閱片師的閱片意見達成一致時,即為最終的結果; 當2位閱片師的閱片意見不一致時,將提交副高級或更高級別的眼底專家進行仲裁,仲裁結果為最終閱片結果。

1.3 評級標準

眼底彩照中DR評級采用英國DR分級標準[6], 將患者分為3組。背景期DR(R1組, 1 412眼): 指眼底出現以下任意病變特征,微血管瘤或出血點、視網膜出血、靜脈環、硬性滲出、棉絨斑,且不伴有增殖前期和增殖期的病變特征; 增殖前期DR(R2組, 710眼): 指眼底出現以下任意病變特征,靜脈串珠、多發墨跡樣出血、視網膜內微血管異常等,且不伴有增殖期的病變特征; 增殖期DR(R3組, 204眼): 指眼底出現以下任意病變特征,視盤新生血管、視盤外新生血管、視網膜前或玻璃體出血、視網膜前增殖膜或牽引性視網膜脫離。

具備以下條件之一認為黃斑有水腫: ① 在黃斑中心凹1個視盤直徑內出現硬性滲出; ② 黃斑區內聚集性地出現硬性滲出; ③ 在黃斑中心凹1個視盤直徑內出現視網膜增厚的情況(如果有立體圖像); ④ 在黃斑中心凹1個視盤直徑內出現出血情況或者微血管瘤,且患者的最佳矯正視力≤ 0.5(如果沒有立體圖像)(見圖1); 不具備以上條件的認為黃斑區不存在水腫。

A: 黃斑區可見出血; B: 黃斑區可見硬性滲出; C: 黃斑區可見出血和硬性滲出。圖1 眼底彩照黃斑水腫示例圖

SD-OCT中DME定義為[7]: 具備以下條件之一認為存在黃斑水腫。① 黃斑區視網膜厚度增厚: 黃斑中心(指以黃斑中心凹為圓心,直徑1 mm同心圓) 平均厚度≥250 μm或黃斑旁中心(以黃斑中心凹為圓心,直徑3 mm同心圓且除去黃斑中心區)平均厚度≥300 μm; ② SD-OCT掃描圖像中可見囊樣水腫、彌漫性水腫、視網膜下積液、內界膜輪廓異常等黃斑水腫的影像學特征(見圖2); 不具備以上條件的認為黃斑區不存在水腫。為便于統計,把滿足條件①的病例定義為黃斑增厚組,不滿足條件① 的定義為黃斑厚度未超標準組。

A: 黃斑囊樣水腫; B: 黃斑彌漫性水腫; C: 黃斑視網膜下液; D: 黃斑內界膜輪廓異常。圖2 黃斑水腫特征示例圖

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 DR患者一般資料

本研究納入DR患者1 438例共2 326只眼。其中男591例,女847例; 年齡19～90歲,平均(57.7±11.0)歲。共976眼符合SD-OCT中DME的條件,其中787眼SD-OCT顯示出現黃斑增厚, 93.5%的黃斑增厚組患眼出現至少1種黃斑水腫特征改變,包括289例(36.7%)彌漫性水腫、202只眼(25.7%)囊樣水腫、244只眼(31.0%)內界膜的輪廓異常、69只眼(8.8%)視網膜下液。黃斑厚度未超標準組的1 539只眼中,有189只眼(12.3%)的OCT圖像出現黃斑水腫的特征改變,包括111只眼(7.2%)內界膜的輪廓異常、64只眼(4.2%)囊樣水腫、35只眼(2.3%)彌漫性水腫、1只眼(0.1%)視網膜下液。見表1。

表1 不同黃斑厚度的SD-OCT圖象特征分布[n(%)]

2.2 DR患者SD-OCT圖像特征分布情況

眼底彩照檢測DME的敏感度為78.8%(95%CI: 76.1%～81.2%), 特異度為56.7%(95%CI: 54.0%～59.3%),AUC為0.677(95%CI: 0.659～0.696)。在R1組中,其敏感度、特異度和AUC分別為68.6%(95%CI: 64.2%～72.7%)、58.8%(95%CI: 69.4%～75.4%)、0.637(95%CI: 0.611～0.664); 在R2組中,其敏感度、特異度和AUC分別為86.3%(95%CI: 82.3%～89.4%)、52.0%(95%CI: 46.8%～57.2%)、0.691(95%CI: 0.660～0.723); 在R3組中,其敏感度、特異度和AUC分別為89.3%(95%CI: 83.8%～93.2%)、42.9%(95%CI: 28.0%～59.1%)、0.661(95%CI: 0.575～0.747)。見表2、圖3。

圖3 眼底彩照在不同DR等級時檢測DME的ROC曲線圖

3 討 論

糖尿病患者如沒有及時發現DME和接受治療,可引起中重度的視力損害。研究[8]表明,主要預防視力損害措施為及時發現DME并進行抗血管內皮生長因子、激光等治療。對糖尿病患者的DME篩查主要依賴于眼底彩照,且大多數DR篩查中心沒有使用立體圖像來判別DME。因此,閱片人員對于DME的評判主要依賴于是否見到眼底彩照中黃斑區有出血或者滲出。英國DR篩查標準中包括了DME和其他黃斑病變,因此本研究中排除了視網膜靜脈阻塞、老年性黃斑變性等其他黃斑病變的病例。本研究結果顯示,以SD-OCT作為診斷DME的金標準時,眼底彩照檢測DME的敏感度、特異度、AUC分別為78.8%、56.7%、0.677。

目前其他國家或地區關于眼底彩照在DR篩查中檢測DME的效能的研究結果差別較大,這可能與篩查的評判標準、樣本來源等因素有關。研究[4]報道,眼底照相篩查黃斑水腫的假陽性率高達86%。另一研究[9]納入1 767例患者,最終所有因DME進行轉診的患者中,經OCT檢查確認后只有30.4%的患者真正需要進行DME的治療。英國一項多中心研究[7]納入3 540例患者,其判斷DME的SD-OCT標準與中國基本相同,但研究中沒有給出具體OCT型號,其結果顯示眼底彩照篩查DME的敏感度、特異度為72.6%、66.8%。相關研究[10]發現,采用英國分期標準眼底彩照檢測黃斑病變的敏感度和特異度分別為70.0%、69.6%, 但該研究中沒有給出判別DME的具體標準。上述2項研究結果與本研究結果相似,但本研究結果的敏感度較上述2研究稍高,這可能與本研究增殖前期DR病例和增殖期DR病例比例較大有關。

目前,關于OCT診斷黃斑水腫的標準沒有統一定論。一項比較OCT與立體照相或眼底鏡檢查診斷DME差異性的薈萃分析顯示, OCT診斷黃斑水腫的標準有采用黃斑中心凹厚度,也有采用黃斑中心區平均厚度。有研究[11]與本研究一樣,采用SD-OCT判別DME時不僅考慮了黃斑區視網膜的厚度,也將囊樣水腫、視網膜下液等DME的病變特征作為DME的診斷標準。本研究中,當黃斑中心厚度≥250 μm或黃斑旁中心厚度≥300 μm時, 93.6%的病例有至少1種提示黃斑水腫的OCT圖像特征性改變。而黃斑厚度未超標準組的1 539眼中也有189眼(12.3%)的OCT圖像出現黃斑水腫的特征改變,可見單純采用某一點位或某一區域的厚度評判有無黃斑水腫可能會導致一定程度上的漏診,因此本研究對于DME的定義除了考慮厚度外,也納入黃斑水腫在OCT上的病變特征。

本研究顯示,眼底彩照在DR篩查中檢測DME的特異度較低,特別是DR評級為R2、R3的患者,特異度更低,這表明誤診率高。DR評級為R2、R3的患者,無論有沒有DME,都需要轉診到眼科進行進一步診斷和治療,因此這部分患者的特異度較低。但評級為R1的患者,如果沒有DME, 基于目前的DR管理指南,不需要轉診,只需要定期隨訪。因此單純采用眼底彩照進行DME篩查時,存在較高的DME假陽性率,這種誤診將導致醫療資源浪費及患者經濟和心理負擔增加。當黃斑中心凹1個視盤內同時存在出血和硬性滲出物時,黃斑水腫的發生率高于單純出血和單純硬性滲出物的情況,而單純有滲出物情況的黃斑水腫的發生率高于單純出血,表明出現硬性滲出物可能提示黃斑水腫。研究[12]指出,黃斑中心凹附近的出血點及微動脈瘤病例不需要轉診。而本研究發現在增殖期DR中眼底彩照檢測DME的特異度很低(42.9%),AUC為0.661。此外,本研究發現在DME病例中,SD-OCT圖像出現較多的特征是內界膜輪廓異常和彌漫性水腫,與相關研究[13-14]結果一致。

綜上所述,本研究發現眼底彩照在不同DR分期中檢測DME的特異度均較低,在DR篩查中單一使用眼底彩照檢測DME的誤診率較高,進而導致患者進行不必要的轉診。建議篩查中心應引入SD-OCT進行DME篩查,以提高DR篩查中DME的檢測準確度。