中醫藥調控相關信號通路防治心室重構的研究進展

徐 存 王保和

1.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院心血管科 國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381

心室重構（ventricular remodeling，VR）是心血管疾病發展過程中機體對于心肌損傷、心功能受損所做出的適應性改變，常以心室擴大、心肌肥厚和功能障礙為主要特征，是心力衰竭發生發展過程中的基本病理機制，逆轉VR 這一病理過程是治療心力衰竭的關鍵。在我國35 歲以上人群中心力衰竭的患病人數已達890 多萬人，約占總人數的1.3%，2000—2015 年的15 年間總體患病率增加44%[1]。西醫常采用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑、β 受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑等方法治療心力衰竭，但在改善二次住院率、死亡率等方面效果不佳。中醫藥依據其辨證論治、見微知著、以常衡變等理論觀點指導臨床用藥，調控信號通路將細胞外分子信號傳遞到細胞內發揮效應，對于干預VR 治療心力衰竭具有獨特優勢[2]。因此，本文就相應藥物調控信號通路防治VR 進行綜述。

1 病理變化

VR 是指心肌細胞、非心肌細胞和細胞外基質發生適應不良性改變，進而出現心室腔擴大、心肌肥厚、心肌纖維化等病理性改變，導致室壁壓力升高，僵硬度增加，收縮力下降。VR 主要機制：①心肌細胞發生拉伸或代償性肥大，且常有伴隨細胞的凋亡；②心肌細胞表型的改變，心肌肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）基因的α、β 兩種亞型再表達，α-MHC 向β-MHC轉換，造成心肌細胞收縮能力降低[3-4]；③非心肌細胞的改變和細胞外基質的變化，成纖維細胞的基因高表達，分化成肌成纖維細胞，而后遷移到心肌中引起膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ的過度沉積[5]，大量細胞外基質的產生會增加室壁僵硬度，影響心臟的舒張功能和冠狀動脈儲備能力，最后導致心肌細胞缺血、缺氧。

2 相關信號通路

2.1 轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad 信號通路

TGF-β 是典型的纖維化生長因子，其過表達會使心肌纖維化[6]。TGF-β/Smad 信號通路的異常激活會促進膠原、細胞外基質的產生和成纖維細胞的增殖，導致心肌纖維化加重[7]。

抗纖方[8]通過調節TGF-β 信號通路抑制心臟成纖維細胞的活性減輕心臟纖維化從而減弱VR；冠心舒通膠囊[9]可大幅下調α-平滑肌肌動蛋白（alphasmooth muscle actin，α-SMA）、Smad3 和Ⅰ型膠原（collagen type Ⅰ，Col Ⅰ）的表達水平，減少心臟中膠原纖維的形成和積累，抑制TGF-β/Smad3 通路，改善心臟功能；芩丹膠囊[10]抑制TGF-β1、Col Ⅰ的蛋白水平及Smad2、Smad3、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的磷酸化水平，抑制衰竭心臟mTOR 信號傳導和TGF-β/Smad 通路，防止氧化應激損傷和血管緊張素Ⅱ含量增加，改善壓力超負荷引起的心肌肥大、纖維化和功能障礙。

目前研究證明，多種中藥活性成分可對TGF-β/Smad 信號通路發揮作用，但具體調控機制尚未明晰。此外，通過這些研究也發現TGF-β/Smad 信號通路在今后可能成為干預VR 的有效途徑。

2.2 核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路

NF-κB 是負責調節先天性和適應性免疫應答的轉錄因子，參與炎癥反應、血管平滑肌增殖和細胞凋亡[11]。NF-κB 信號通路被激活后誘導炎癥因子在心肌組織聚集和膠原沉積，加重心肌纖維化[12]。

心力衰竭小鼠進行附子-甘草浸膏[13]灌胃后腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-10 水平下降，TLR4 和NF-κB 的蛋白下調，提示附子-甘草可減輕缺血引起的炎癥反應，改善左室功能和結構，減輕心肌損傷；清達顆粒[14]治療自發性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）可降低IL-6、腫瘤壞死因子-α 的水平，降低NF-κB 和p-NF-κB 的表達，并增加NF-κB 抑制蛋白的表達，抑制NF-κB 通路和差異表達代謝物減輕血壓升高，改善SHR 的VR 和炎癥；橙花叔醇[15]作為心臟保護劑，可防止高血壓引起的VR，SHR 經過治療后心臟組織中的膠原沉積減少，AT1R、ERK1/2、TLR4 等炎癥介質和NF-κB 表達減少，提示橙花叔醇可通過靶向TLR4/NF-κB 信號通路，減輕高血壓相關的炎癥和氧化應激反應。

中醫藥通過抑制NF-κB 信號通路來改善VR，但其上下游仍有較多效應因子尚未被發掘，這些效應因子可能是改善VR 的良好靶點，今后研究中可注重此方面，為VR 的干預提供新思路、新方法。

2.3 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路

MAPK 在細胞信號轉導中參與有害非生物應激過程，包括氧化應激、滲透壓改變、DNA 損傷等。MAPK 信號通路針對細胞的應激及炎癥因子等作出應答，激活或過度表達后可引起心功能降低，促進炎性反應[16]。

SHR 經芍藥苷[17]干預后心肌組織炎癥浸潤和纖維化減少，IL-6 和單核細胞趨化蛋白-1 的水平降低，p-JNK、p-ERK1/2 和p-p38 蛋白表達下降，而腫瘤壞死因子-α 升高，提示芍藥苷通過MAPK 信號通路減輕心臟肥大、纖維化和炎癥，改善左室功能；益氣復脈粉針劑[18]改善心力衰竭小鼠左室功能和結構損傷，并下調p-p38、p-JNK 和p-ERK1/2 的表達，抑制MAPKs 信號通路激活，進而降低心肌纖維化，改善VR 和心力衰竭；玄參活性物[19]治療SHR 可降低p-ERK、p-JNK、p-p38MAPK 的水平，抑制ERK1/2、JNK和p38 MAPK 通路進而抑制交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統，預防高血壓性VR。

大量中藥被發現能通過抑制MAPK 信號通路的方式減少心臟膠原蛋白的沉積，減輕心臟肥大和心肌纖維化，延緩VR 或心力衰竭的發展進程，但中藥的特點是成分、機制復雜，因缺乏適當的研究方法導致目前仍難以明確大多數中藥的作用機制。

2.4 NLRP3 炎性小體信號通路

NLRP3 炎性小體是一種存在于免疫和炎癥細胞中的模式識別受體，其產生與炎癥刺激相關[20]。病理狀態下，NLRP3 信號通路的激活會引起炎癥反應，使血管通透性增加，導致心肌損傷[21]。

活血潛陽祛痰方[22]治療肥胖高血壓大鼠可減少Col Ⅰ和Col Ⅲ的蛋白表達，降低NLRP3、半胱氨酸蛋白酶-1 和IL-1β 的水平，干預NLRP3/Caspase-1/IL-1β 通路減緩心臟纖維化的發展，抑制VR 和心力衰竭；鹿芪方[23]下調NLRP3、ASC、半胱氨酸蛋白酶-1、IL-1β、半胱氨酸蛋白酶-3 和Bax 的表達，上調Bcl-2的水平，減輕心肌梗死小鼠心肌肥厚，抑制NLRP3/ASC/Caspase-1/IL-1β 級聯的激活減少炎癥浸潤，下調Caspase-3/Bax 信號減少心肌細胞凋亡，改善VR 和心臟功能。

NLRP3 炎性小體常聯合半胱氨酸蛋白酶-1、IL-1β 等通路減少炎癥反應和細胞凋亡，減緩心肌纖維化的發展，保護心功能。研究多使用中藥復方制劑，未深入分析發揮作用的活性成分，此需進一步闡明。

2.5 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/mTOR（phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B/mTOR，PI3K/Akt/mTOR）信號通路

PI3K/Akt/mTOR 信號通路參與基因轉錄、蛋白質翻譯和核糖體生物合成[24]，在自噬調節中被認為是唯一的抑制性通路，參與調控巨噬細胞自噬、極化和脂質代謝等，激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路，可以影響細胞的增殖和凋亡能力[25]。

心力衰竭大鼠在服用香蒲新苷[26]后基質金屬蛋白酶-2、9 的表達下降，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值降低，p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR 的比值增加，提示香蒲新苷通過降低炎癥因子和基質金屬蛋白酶水平，改善大鼠心臟結構和心功能指數，抑制PI3K/Akt/mTOR 通路，介導心肌細胞缺氧/復氧途徑的自噬；芪參益氣滴丸[27]減少修復性心肌纖維化大鼠的自噬體數量，下調心肌中Beclin-1 的表達和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，上調p62 蛋白的表達，增加p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt 和p-mTOR/mTOR 的比值，調節PI3K/Akt/mTOR 通路抑制過度的心肌自噬；牛舌草總黃酮[28]降低心肌梗死小鼠體內促炎因子的水平，降低Bax/Bcl-2、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR 的比值，通過抗炎、抑制PI3K/Akt/mTOR 通路對心臟功能和VR 起到有益影響，對慢性心肌梗死損傷也具有保護作用；冠心丹參方[29]降低Col Ⅰ、Col Ⅲ和α-SMA 水平，通過調控PI3K/Akt 通路改善VR 和心臟功能。

PI3K/Akt/mTOR 信號通路發揮調控作用干預VR的過程中，其下游涉及多種效應因子，這些效應因子之間是否存在協同或者拮抗作用，尚未進行全面的研究。在今后中可進行多層次的設計，進一步探究PI3K/Akt/mTOR 信號通路與VR 的關系。

2.6 其他信號通路

2.6.1 Ca2+信號通路 Ca2+作為細胞內信號轉導信使，通過傳遞信息調控血管舒縮、細胞增殖和凋亡等；吞噬細胞中Ca2+穩態失調會降低凋亡細胞清除率，增加疾病風險；Ca2+信號通路能通過內質網鈣庫操縱的Ca2+內流維持其穩態[30]。

附子水溶性生物堿[31]減少心肌梗死大鼠心肌細胞橫截面積、心肌膠原和左室凋亡細胞占比，降低左室α-SMA、Col Ⅰ和Col Ⅲ的蛋白水平，通過降低蘭尼堿受體2 和肌質網Ca2+ATP 酶2a 的表達、維持細胞內Ca2+循環穩態，抑制VR 改善心功能。

2.6.2 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）信號通路VEGF 可提高血管通透性、促進血管新生[32]，其過表達會使心肌細胞肥大促進VR。VEGFR2是VEGF 發揮功能的關鍵受體，兩者特異性結合可發揮功能。VEGF/VEGFR2 信號通路在疾病發生發展中體現出加劇或抑制纖維化的兩面性特征，以調節血管新生[33]。

Liu 等[34]降低心力衰竭大鼠的心臟重量/體重、左心室質量/體重的比值和B 型腦鈉肽水平，上調內皮型一氧化氮合酶的表達，下調Col Ⅰa1、Col Ⅲa1、TGF-β1、半胱氨酸蛋白酶-3、VEGF 和VEGFR2 的表達，通過抑制VEGF/VEGFR2 信號通路，減少心臟纖維化和細胞凋亡，改善VR。

3 展望

綜上，針對防治VR，中藥單體或復方可通過調節多個信號通路發揮干預作用，進而調整心臟功能，影響VR 進程，延緩心力衰竭的發生。目前針對中醫藥防治VR 的作用機制研究多集中在動物實驗或細胞實驗等方面，缺乏足夠規模的臨床數據來佐證實驗結論。同時，也缺乏以中醫經典理論為指導的機制研究。因此，在以后的研究中，應當將臨床數據和中醫經典理論相結合，這對于更好地發揮中醫藥治療優勢病種的作用、提升患者的生活質量具有重大意義。