張培彤教授從病-證-癥模式辨治胰腺癌經(jīng)驗

張若琪 臧曉彤 張 錚 繆 銳 王 菁 黃 蓉 張培彤

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029，2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，被稱為“癌中之王”。2020 年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)胰腺癌的發(fā)病率和死亡率分別為2.6%和4.7%，是癌癥死亡的第七大原因，嚴(yán)重危害人類生命健康[1]。胰腺癌早期發(fā)病隱匿，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，確診時往往錯失手術(shù)根治的機會。常見西醫(yī)治療如放療、化療、免疫治療等方式對其的效果尚不盡如人意，亟須確定更佳的治療方案以改善患者的生存預(yù)后[2-3]。中醫(yī)藥具有療效顯著、副作用小等優(yōu)勢，已廣泛應(yīng)用于胰腺癌患者的中西醫(yī)結(jié)合治療[4-6]。我國古代文獻中沒有“胰腺癌”的概念，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其劃分至“伏梁”“癥積”“腹痛”“黃疸”之類；根據(jù)其臟器功能障礙的特點可將其劃分至“脾胃病”范疇。中醫(yī)學(xué)通過病種、證候、癥狀3 個維度來認(rèn)識和治療疾病，其中癥狀是辨病辨證的重要依據(jù)，證候是疾病發(fā)展階段的高度概括。以癥為靶，以證為基，以病為參，點、面、體結(jié)合的整體綜合辨治模式是新時代中醫(yī)發(fā)展的內(nèi)在規(guī)律[7]，從病-證-癥模式辨治疾病是整體觀念與辨證論治的具體實踐。

張培彤教授為中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，擔(dān)任北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會委員兼秘書，主持國家自然科學(xué)基金等多項課題，累計發(fā)表中英文論文近300 篇，在專業(yè)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)成果豐碩。張培彤教授從事惡性腫瘤的治療和研究三十余年，對于胰腺癌的臨證經(jīng)驗豐富，現(xiàn)將其運用病-證-癥模式辨治胰腺癌的經(jīng)驗進行介紹。

1 病因病機

歷代醫(yī)家對于胰腺癌的病因病機展開了廣泛的討論，主流觀點認(rèn)為其基本病機為患者素體脾胃虛弱，運化無力內(nèi)生濕熱，耗灼津液成痰成瘀，阻滯氣機日久，癌毒積聚成瘤。總體屬于本虛標(biāo)實，病位主要在脾，與肝關(guān)系密切[8-9]。張培彤教授亦從本虛標(biāo)實出發(fā)，但因胰腺癌病情變化多端，應(yīng)進一步分析不同階段的主要矛盾，達(dá)到提高臨床療效的目的。虛者應(yīng)仔細(xì)辨別氣血陰陽之不同，或氣虛失運，血行不暢，停痰留飲；或血虛不榮，臟腑失養(yǎng)，機能失健；或肝腎陰虛，真陰不足，津液枯槁；或脾腎陽虛，溫化無力，散津不能。實者，有痰、瘀、郁、熱、毒主次之別。患者平素情志不暢，肝氣郁結(jié)，失于疏泄，影響脾胃氣機升降，津液輸布失常，形成痰濕水飲，導(dǎo)致血行受阻，久而瘀血內(nèi)生，郁而化熱，癌毒積聚于胰腺形成腫瘤。胰腺癌的病機雖為“虛、痰、瘀、郁、熱、毒”并存，但應(yīng)從病-證-癥3 個維度辨別主次先后，在無證可辨的早期階段應(yīng)辨病論治以截斷病勢發(fā)展，根據(jù)疾病發(fā)展規(guī)律歸納出常見的三期六證及對應(yīng)方藥，若出現(xiàn)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的癥狀和體征時則應(yīng)及時對癥處理。治療以補虛扶正、化痰散瘀、行氣解郁、清熱解毒為主要原則，適時調(diào)整治療重點，以改善患者的生活質(zhì)量和臨床預(yù)后。

2 治法治則

2.1 辨病析因

胰腺癌發(fā)病隱匿，早期缺乏特異性的癥狀和體征，部分患者此時處于無證可辨的狀態(tài)，應(yīng)辨病論治，通過對其病因病機的認(rèn)識進行遣方用藥，實現(xiàn)對病勢發(fā)展的早期截斷。張培彤教授根據(jù)胰腺癌的病因病機和病理特點，結(jié)合自身臨床經(jīng)驗擬出六君二母湯作為治療胰腺癌的主方。本方由《醫(yī)學(xué)正傳》六君子湯合《外科正宗》芩連二母丸加減化裁而成，其組成為：生黃芪45 g、黨參15 g、茯苓15 g、白術(shù)10 g、陳皮10 g、半夏10 g、黃連6 g、黃芩6 g、浙貝30 g、知母10 g、丹皮10 g、赤芍10 g、丹參10 g、紫草10 g、雞內(nèi)金30 g、炒山楂10 g、三棱10 g、莪術(shù)10 g、山慈菇15 g、白花蛇舌草30 g、石見穿15 g、貓爪草15 g。

方中黃芪能“益元氣而補三焦”，大劑量生用意在扶正培本、不助濕熱，配伍陳皮燥濕行氣使補而不滯。黨參、茯苓、白術(shù)健運脾胃使氣血化生有源，半夏化痰散結(jié)使氣機調(diào)暢，以上藥物合六君子湯共奏健脾益氣、燥濕化痰之功。臨床研究顯示，六君子湯能夠顯著改善胰腺癌患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，并可減輕化療相關(guān)毒副作用[10-11]。另有學(xué)者報道六君子湯能夠抑制消化系統(tǒng)腫瘤的生長并延長患者的生存時間[12-13]。浙貝-知母藥對性味苦寒，具有清熱化痰、消腫散結(jié)的功效；黃連、黃芩苦降通腑，與胰腺內(nèi)、外分泌功能“以通為用”的特點相符，以上藥物共為方中主藥。現(xiàn)代研究表明，浙貝、知母、黃連、黃芩等可通過逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥、調(diào)控基因表達(dá)水平、抑制腫瘤新生血管形成等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[14-17]。

方中丹皮、赤芍、丹參、紫草化瘀散結(jié)、涼血活血，不助內(nèi)熱；雞內(nèi)金、炒山楂消食和胃，以助后天；三棱、莪術(shù)破血消癥化積；山慈菇、白花蛇舌草清熱解毒抗癌，石見穿-貓爪草藥對化痰散結(jié)，此藥對對于預(yù)防和治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效果顯著[18]，以上藥物共為方中臣使之藥。全方共奏補虛扶正、健脾化痰、清熱解毒、行氣解郁、活血化瘀之效，正對胰腺癌病機，配伍精要，攻補兼施，效案頗豐[19]。

2.2 分期辨證，謹(jǐn)守病機

結(jié)合胰腺癌的發(fā)展規(guī)律和疾病特征，張培彤教授認(rèn)為應(yīng)分三期六證論治。三期為早、中、晚期，六證為肝郁氣滯證、肝膽濕熱證、肝膽寒濕證、肝郁血瘀證、脾虛痰凝證和脾腎陽虛證。準(zhǔn)確辨證是取得療效的前提和關(guān)鍵，且各證型患者的中醫(yī)中藥治療均應(yīng)結(jié)合六君二母湯化裁使用。

早期以實證為主，肝郁氣滯型多見，臨床可見脅肋疼痛，脘腹痞滿，納食欠佳，口干口苦，大便秘結(jié)，舌紅，苔薄白，脈弦；治以疏肝行氣，解毒散結(jié)；多以丹梔逍遙散合六君二母湯加減。

中期病性本虛標(biāo)實，主要分為肝膽濕熱證、肝膽寒濕證和肝郁血瘀證。肝膽濕熱證常伴見陽黃，臨床可見身目黃染，發(fā)熱口渴，腹部脹悶，惡心、嘔吐，小便短赤，大便秘結(jié)，舌紅苔黃膩，脈弦數(shù)；治以清利肝膽，通腑解毒；方以茵陳蒿湯加金錢草、赤小豆、田基黃清熱解毒，利濕退黃。亦可配伍柴胡、黃芩藥對，柴胡升清解郁，黃芩降濁瀉火，共奏解郁退熱、和解少陽之功，從而使肝膽氣機調(diào)暢，內(nèi)蘊郁熱得消。肝膽寒濕證常伴見陰黃，臨床可見身目色黃晦暗，脘腹痞脹，納谷減少，神疲畏寒，舌淡苔膩，脈濡緩或沉遲；治以溫中化濕；可在茵陳蒿湯的基礎(chǔ)上去大寒之品大黃，加炒白術(shù)、炮附子溫中健脾，蒼術(shù)、厚樸燥濕運脾，使?jié)袢テ⒔《T證自除。肝郁血瘀證臨床可見面色黧黑，腹部積塊，硬痛不移，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，脈細(xì)澀；治以疏肝解毒、行氣活血；多以膈下逐瘀湯加減治療本病，配伍丹皮、赤芍活血散瘀；香附、烏藥升降并舉，行氣散寒；三棱、莪術(shù)破血消癥。

患者接受攻伐之類治療，加之腫瘤自身消耗，病至晚期以虛證多見，主要分為脾虛痰凝證和脾腎陽虛證。脾虛痰凝證臨床可見脘痞腹脹，脅肋隱痛，飲食減少，肢倦乏力，大便不調(diào)，舌淡苔白，脈沉弦；治以健脾祛濕，化痰散結(jié)；多以自擬六君二母湯為主加減。脾腎陽虛證臨床可見形體消瘦，飲食大減，神疲乏力，形寒肢冷，喜暖喜按，腰膝酸軟，大便溏泄，完谷不化，舌淡苔白，脈沉細(xì)弱；治以益氣溫陽，扶正補虛；多以補中益氣湯化裁使用，加用附子、肉桂補火助陽，散寒止痛，配伍干姜以溫里祛寒，重者甚能回陽救逆。

2.3 依癥施治，分清主次

晚期胰腺癌患者精氣漸損，病情復(fù)雜，若出現(xiàn)發(fā)熱、腹水、腹痛等癥狀和體征，則會嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。張培彤教授認(rèn)為應(yīng)急則治標(biāo)，分清主次，著力緩解癥狀以改善預(yù)后，延長生存時間；待癥狀緩解后再圖治療腫瘤。

2.3.1 發(fā)熱 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌性發(fā)熱的病因主要為腫瘤壞死因子導(dǎo)致的體溫調(diào)節(jié)中樞異常，常采用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥及糖皮質(zhì)激素類藥物進行治療，效果欠佳且副作用較為明顯[20-21]。癌性發(fā)熱屬于中醫(yī)“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇，纏綿難愈，發(fā)作有時，張培彤教授認(rèn)為其病機復(fù)雜，主要為氣、濕、瘀、毒郁阻化熱于少陽、陽明二經(jīng)；主要治以行氣化濕，活血解毒；方用小柴胡湯去生姜、大棗以免助熱，加生地、丹皮、赤芍清熱涼血活血；石膏解肌除煩，知母瀉火養(yǎng)津，二者同用使清瀉陽明經(jīng)邪熱之力倍增。配伍茵陳、金錢草清熱利濕；金銀花清熱涼血的同時兼清氣分邪熱。

2.3.2 腹水 晚期胰腺癌患者發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移時常伴發(fā)腹水，西醫(yī)治療往往采用腹腔穿刺的方式控制腹水，但可引起低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂、腹腔感染等不良后果且容易反復(fù)[22-23]。張培彤教授認(rèn)為，腹水的證型主要分為脾腎陽虛證和肝腎陰虛證。脾腎陽虛者合苓桂術(shù)甘以溫陽化氣利水，肝腎陰虛者合豬苓湯以育陰利水，兼用活血祛瘀之品，兩種證型均可加用龍葵、半邊蓮、半枝蓮利水消腫。若腹水嚴(yán)重，茯苓用量可至120 g，加用黑白丑各3 g，甚至配合甘遂、大戟、芫花使用，可使逐水之力倍增。若伴肝轉(zhuǎn)移，加用茵陳、虎杖、五味子清熱祛濕，白英、蛇莓解毒抗癌。

2.3.3 腹痛 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于疼痛管理已發(fā)展至多學(xué)科參與、多技術(shù)應(yīng)用的規(guī)范化模式，但仍存在藥物不良反應(yīng)較多、部分患者疼痛控制不徹底等問題[24-25]。腹痛是晚期胰腺癌患者的常見表現(xiàn)，張培彤教授結(jié)合多年臨證經(jīng)驗，認(rèn)為其主要分為氣滯血瘀型和血瘀有寒型，氣滯血瘀型可主用膈下逐瘀湯，血瘀有寒型可主用少腹逐瘀湯。兩方均可加用五靈脂、延胡索等理氣活血之品協(xié)同止痛，再根據(jù)患者的具體表現(xiàn)隨癥加減藥物。

3 驗案舉隅

患者，男，62 歲，2019 年10 月3 日主因“發(fā)熱、腹痛、嘔吐半個月，加重2 d”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，接受對癥治療并完善相關(guān)檢查。腹部增強核磁示：胰腺鉤突局部異常信號，邊界不清，大小約2.5 cm×1.5 cm。2020年2 月因腸梗阻行膽腸及腸腸吻合術(shù)，術(shù)后病理示：低分化腺癌。2020 年2 月13 日初次就診于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，癥見時有低熱，上腹部疼痛，偶有惡心，舌暗紅，苔薄黃，脈沉細(xì)弦；辨證屬瘀熱互結(jié)；治以清熱活血。處方：胰腺祛瘀方改生黃芪為60 g、加生大黃、芒硝、柴胡通腑泄熱、和解少陽。具體藥物如下：桃仁15 g、紅花10 g、川芎6 g、赤芍10 g、丹皮10 g、五靈脂10 g、元胡10 g、制香附3 g、烏藥3 g、生黃芪60 g、枳殼3 g、炙甘草10 g、雞內(nèi)金30 g、炒山楂10 g、浙貝30 g、知母10 g、石見穿30 g、貓爪草30 g、山慈菇15 g、白花蛇舌草30 g、肉豆蔻6 g、補骨脂6 g、生大黃后下10 g、芒硝沖服10 g、柴胡15 g。中成藥配服華蟾素片，患者癥狀有所減輕。2020 年2 月患者開始接受化療，初始方案為白蛋白紫杉醇+吉西他濱，化療2 周期后因骨髓抑制，先后調(diào)整化療方案為5 周期白蛋白紫杉醇+替吉奧、2 周期替吉奧單藥、1 周期吉西他濱+替吉奧和1 周期白蛋白紫杉醇+奧沙利鉑。

2020 年10 月17 日二診，患者已無發(fā)熱、腹痛癥狀，訴厭食油膩，腰背酸痛，大便溏，夜尿頻，舌略紫紅，苔膩，脈沉略數(shù)。辨證屬氣虛血瘀、脾腎陽虛、風(fēng)濕痹阻；主要治以益氣活血、溫補脾腎、祛風(fēng)除濕。處方：化療方改生黃芪為75 g，加肉豆蔻、補骨脂溫補脾腎，羌活、獨活祛風(fēng)除濕止痛。具體藥物如下：生黃芪75 g、陳皮10 g、茯苓15 g、炒白術(shù)10 g、酒黃精15 g、枸杞子15 g、女貞子15 g、菟絲子15 g、山萸肉15 g、鹽杜仲10 g、肉豆蔻10 g、補骨脂10 g、羌活10 g、獨活10 g、姜半夏10 g、姜竹茹10 g、木香6 g、砂仁6 g、雞內(nèi)金30 g、炒山楂10 g、丹參15 g、紅景天15 g、當(dāng)歸10 g、雞血藤30 g。中成藥配服生血寶合劑和健脾益腎顆粒，患者癥狀減輕，2020 年11 月結(jié)束化療。治療期間患者多次復(fù)查示腫物大小無明顯變化，病情較為平穩(wěn)。2021 年1 月查腹部增強核磁示腫物較前增大，大小約為3.7 cm×2.8 cm，患者接受2 周期質(zhì)子放療以控制病情。

2021 年2 月18 日三診，癥見乏力，雙下肢輕度水腫，舌暗紅，苔薄黃，脈沉。辨證屬脾虛痰濕，治以健脾化痰祛濕。處方：六君二母湯改生黃芪為75 g、茯苓為90 g 健脾祛濕，加龍葵15 g、生苡仁30 g 淡滲利水。中成藥配服平消膠囊和硒酵母片，患者乏力、下肢水腫癥狀基本消失。2021 年6 月隨訪，患者病情較前穩(wěn)定。

按語：患者系老年男性，胰腺鉤突癌伴腸梗阻，行姑息手術(shù)緩解腸梗阻并接受化療和質(zhì)子放療。初始時癥見發(fā)熱、腹痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存預(yù)后，應(yīng)先著力改善癥狀為后續(xù)治療爭取機會，采用胰腺祛瘀方清熱活血祛瘀，方中桃仁、紅花、川芎、赤芍、丹皮、五靈脂、元胡、制香附、烏藥共為君藥使活血化瘀力強，黃芪益氣健脾為臣藥，增其劑量避免攻伐過度。枳殼、炙甘草、雞內(nèi)金、炒山楂、浙貝、知母、石見穿、貓爪草、山慈菇、白花蛇舌草共奏消食和胃、清熱解毒、軟堅散結(jié)之效，加用生大黃、芒硝、柴胡通腑泄熱，配伍肉豆蔻、補骨脂避免苦寒?dāng)∥福矠樽羰怪帲浞谐伤幦A蟾素片可以增強解毒止痛之力。二診時發(fā)熱、腹痛癥狀緩解，化療副作用較為明顯，呈現(xiàn)氣血虧虛、脾腎陽虛之象，用大劑量生黃芪配伍陳皮為君培補正氣補通兼施，茯苓、炒白術(shù)、酒黃精、枸杞子、女貞子、菟絲子、山萸肉、鹽杜仲、肉豆蔻、補骨脂等藥為臣溫補脾腎效專力強。羌活、獨活祛風(fēng)濕搜經(jīng)絡(luò)，姜半夏、姜竹茹降逆止嘔，木香、砂仁燥濕醒脾，雞內(nèi)金、炒山楂消食和胃，著力改善腰背疼痛及化療引起的消化系統(tǒng)癥狀，稍加丹參、紅景天、當(dāng)歸、雞血藤活血化瘀，共為佐使之藥。配服中成藥生血寶合劑功善補益氣血，健脾益腎顆粒意在健脾補腎。三診時患者癥見乏力、雙下肢水腫，證屬脾虛痰濕而濕盛尤甚，以健脾化痰、攻補兼施的六君二母湯為基本方，加大黃芪、茯苓劑量以增強健脾祛濕之力，配伍龍葵、生苡仁淡滲利水療效更佳。配合中成藥平消膠囊可以增強散結(jié)消腫之力，硒酵母片能夠起到一定的預(yù)防和輔助治療作用。張培彤教授適時根據(jù)病-證-癥模式進行治療，急則治標(biāo)、依癥施治以改善患者預(yù)后，緩則治本、病證結(jié)合以控制腫瘤進展，從而達(dá)到提高胰腺癌臨床療效的目的。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會審查（2021-149-KY）。

4 小結(jié)

張培彤教授認(rèn)為胰腺癌病機屬于本虛標(biāo)實，虛者應(yīng)辨別氣血陰陽之不同，實者有痰、瘀、郁、熱、毒主次之別。從病-證-癥3 個維度辨別主次先后，急則治標(biāo)，緩則治本，適時調(diào)整治療重點。胰腺癌發(fā)病隱匿，在無證可辨時應(yīng)盡早辨病論治以截斷病勢發(fā)展，正確使用以健脾化痰、清熱解毒、活血行氣為主要治則的六君二母湯，能夠有效改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量。張培彤教授根據(jù)胰腺癌的發(fā)展規(guī)律歸納出常見的三期六證，認(rèn)為準(zhǔn)確辨證、病證結(jié)合是取得療效的重要保證。若出現(xiàn)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的癥狀和體征時應(yīng)及時干預(yù)，待其緩解后再圖治療腫瘤。將病-證-癥模式靈活運用于治療的全過程，根據(jù)具體情況進行加減施治，使胰腺癌患者獲得更好的臨床效果。