阿立哌唑對孤獨癥伴精神發育遲滯患兒的影響

李松娜 王悅

（1 河南省洛陽市婦幼保健院 洛陽 471000；2 河南省第二兒童醫院兒童康復科 洛陽 471000；3 河南省洛陽市第五人民醫院精神十六科 洛陽 471000；4 河南省洛陽市精神衛生中心 洛陽 471000；5 河南科技大學第五附屬醫院 洛陽 471000）

孤獨癥也稱自閉癥，屬于廣泛性發育障礙，孤獨癥患兒具有行為重復刻板、漠視情感、語言發育遲滯、拒絕交流、興趣范圍顯著局限等特點，對其健康成長存在嚴重影響[1]。精神發育遲滯常表現為社會適應能力差、智力低下，是孤獨癥患兒的常見共患病，據統計，超過70%的孤獨癥患兒存在精神發育遲滯[2]。目前關于孤獨癥伴精神發育遲滯患兒的治療仍是臨床中的難點。有學者指出胎兒期或出生后早期維生素D 缺乏是導致兒童出現孤獨癥的重要危險因素[3]，因此維生素D 常被作為治療孤獨癥伴精神發育遲滯患兒的基礎用藥。帕利哌酮屬于抗精神病藥，該藥物在中國和美國均被批準用于治療青少年精神分裂癥，同時也是臨床治療孤獨癥伴精神發育遲滯的常用藥物，但孤獨癥伴精神發育遲滯患兒通常治療周期較長，而帕利哌酮長期使用存在較多不良反應，影響治療效果。阿立哌唑是繼帕利哌酮之后，在美國被批準增加青少年精神分裂癥為適應證的藥物，目前國內已有學者證實阿立哌唑與帕利哌酮可在孤獨癥的治療中發揮相當療效[4]。本研究選取108 例孤獨癥伴精神發育遲滯患兒的臨床資料，分析維生素D 聯合阿立哌唑治療對患兒致炎因子水平、血清催乳素水平、孤獨癥行為和不良反應的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取洛陽市婦幼保健院2020 年11月至2022 年11 月收治的108 例孤獨癥伴精神發育遲滯患兒，隨機分為對照組和觀察組，各54 例。對照組男36例，女18 例；年齡9～16 歲，平均（12.59±2.64）歲；病程10～22 個月，平均（16.35±3.24）個月。觀察組男37例，女17 例；年齡9～17 歲，平均（13.05±2.10）歲；病程10～24 個月，平均（17.01±3.55）個月。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：IISC-20200615）。

1.2 入組標準 （1）納入標準：臨床資料完整；符合孤獨癥診斷標準[5]；符合精神發育遲滯診斷標準[6]；患兒家屬同意參與研究并簽訂知情同意書。（2）排除標準：依從性差；研究期間采用其他治療方法；對本研究所用藥物過敏；合并嚴重軀體疾病或神經系統疾病；研究期間主動要求退出。

1.3 治療方法 兩組患兒均給予維生素D 滴劑（國藥準字H20113033）口服，800 IU/次，1 次/d。在此基礎上，對照組聯合帕利哌酮緩釋片（國藥準字HJ20160550）口服治療，早餐后用溫開水送服，初始劑量為3 mg/d，依據療效和患兒耐受狀態增加治療劑量，2 周內觀察患兒無明顯不良反應可增加劑量至6 mg/d，最大治療劑量≤9 mg/d。觀察組聯合阿立哌唑片（國藥準字H20061304）口服治療，早餐后用溫開水送服，初始劑量為5 mg/d，依據療效和患兒耐受狀態增加治療劑量，2 周內觀察患兒無明顯不良反應可增加劑量至10 mg/d，最大治療劑量≤20 mg/d。兩組均持續治療12 周。

1.4 觀察指標 （1）致炎因子水平。于治療前和治療12 周后，采集兩組患兒晨起空腹靜脈血，經抗凝、離心等操作后，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-1β（IL-1β）、γ 干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-6（IL-6）水平。（2）孤獨癥行為。于治療前和治療12 周后，采用兒童孤獨癥評定量表（CARS）、孤獨癥行為評定量表（ABC）評估兩組患兒孤獨癥行為。CARS 總分60 分，分值越高提示患兒孤獨癥行為越嚴重；ABC 總分171分，分值越高提示患兒孤獨癥行為越嚴重。（3）臨床療效。于治療12 周后評估兩組臨床療效。顯效：CARS、ABC 評分降低幅度≥70%；有效：70%＞CARS、ABC 評分降低幅度≥30%；無效：CARS、ABC 評分降低幅度＜30%。（4）血清催乳素水平。于治療前和治療12 周后，采集兩組患兒晨間空腹靜脈血，經抗凝、離心等處理后，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清催乳素水平。（5）不良反應。記錄兩組患兒體質量異常增加（增加幅度≥7%）、頭痛、嗜睡、靜坐不能等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件分析數據。計數資料用%表示，采用χ2檢驗；計量資料用（）表示，采用t校驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組致炎因子水平對比 治療前，兩組IL-8、IL-6、IL-1β、IFN-γ 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-8、IL-1β、IFN-γ 水平均低于治療前，IL-6 水平均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），但組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組致炎因子水平對比（）

表1 兩組致炎因子水平對比（）

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2.2 兩組孤獨癥行為評分對比 治療前，兩組CARS、ABC 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CARS、ABC 評分均降低，差異有統計學意義（P＜0.05），但組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組孤獨癥行為評分對比（分，）

表2 兩組孤獨癥行為評分對比（分，）

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2.3 兩組臨床療效對比 兩組治療總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.4 兩組血清催乳素水平對比 治療前，兩組血清催乳素水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，對照組血清催乳素水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組血清催乳素水平與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組血清催乳素水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清催乳素水平對比（μg/L，）

表4 兩組血清催乳素水平對比（μg/L，）

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2.5 兩組不良反應發生情況對比 對照組發生體質量異常增加8 例、頭痛3 例、嗜睡1 例、靜坐不能1 例；觀察組發生體質量異常增加1 例、頭痛2 例、嗜睡2 例、靜坐不能1 例；兩組頭痛、嗜睡、靜坐不能發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組體質量異常增加發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

目前臨床對于孤獨癥的病因尚未完全明確，現階段研究表明與孤獨癥發病有關的因素包括感染、遺傳、免疫、孕期理化因子刺激、維生素缺乏等[7]。精神發育遲滯又稱精神幼稚癥，該疾病是以智力低下、精神發育遲緩為突出表現的一類綜合征，是因代謝、遺傳、孕期個體發育異常等因素導致的廣泛性發育障礙，患兒表現為生長適應困難，常與孤獨癥同時發生[8]。孤獨癥伴精神發育遲滯的發病機制涉及多種神經系統疾病，目前臨床對于此類患兒并無特效治療藥物，主要通過服用抗精神病藥物、補充對應維生素等方式治療[9]，常規治療中維生素D 具有降低精神分裂癥的效果，被認為能夠改善孤獨癥伴精神發育遲滯患兒臨床癥狀，帕利哌酮屬于非典型抗精神病藥，進入人體后起效迅速，具有增強認知功能、促進社會功能恢復的作用[10]，對于孤獨癥伴精神發育遲滯患兒具有一定作用，但長期使用存在較重不良反應。阿立哌唑屬于新一代抗精神病藥物，進入人體后對多種神經遞質的受體親和性較高，能夠發揮調節情緒、改善精神癥狀的作用[11]。

IL-8、IL-6、IL-1β、IFN-γ 等細胞因子是免疫功能的標志物，具有參與和調節機體炎癥的作用，免疫炎癥反應在孤獨癥伴精神發育遲滯的發生發展中具有重要作用，免疫炎癥損傷可引發患兒神經退行性病變，加重其精神遲滯癥狀[12]。本研究結果發現，治療后，兩組IL-8、IL-1β、IFN-γ 水平均降低，IL-6 水平均升高（P＜0.05），但組間差異無統計學意義（P＞0.05），提示阿立哌唑與帕利哌酮對孤獨癥伴精神發育遲滯患兒致炎因子水平的影響效果相當，均可降低機體炎癥水平。由于帕利哌酮與阿立哌唑進入患兒機體后，可對部分神經遞質發揮激動或拮抗作用，刺激機體釋放抗炎因子、抑制炎癥因子合成，同時提高患兒神經元對氧化損傷、炎性損傷的耐受性，從而達到降低炎癥水平的效果，減輕促炎因子對患兒神經元的影響，有利于改善患兒臨床癥狀。

孤獨癥伴精神發育遲滯患兒臨床癥狀較多，包括認知、情感、交流、語言等障礙，可通過對患兒孤獨癥行為的評估判斷患兒恢復狀態。本研究結果顯示，治療后，兩組CARS、ABC 評分均降低（P＜0.05），但組間差異無統計學意義（P＞0.05），提示阿立哌唑與帕利哌酮聯合維生素D 對孤獨癥伴精神發育遲滯患兒孤獨癥行為的影響效果相當，均可有效減輕其孤獨癥行為。馮俊燕等[13]研究證實維生素D 具有促進大腦發育的作用，還能夠通過穩定基因、調節神經遞質等機制改善患兒語言、情感的表達，減輕孤獨癥行為。帕利哌酮可通過對患兒中樞多巴胺、5-羥色胺受體發揮拮抗作用，調節機體內單胺類神經遞質的合成、分泌和表達，拮抗突觸后膜多巴胺D2受體形成，實現對患兒情緒、語言等精神癥狀的調節[14]。阿立哌唑對患兒機體內5-羥色胺、多巴胺D2等多種受體具有較高親和性，能夠抑制多巴胺D2受體功能亢進造成的神經中樞情緒調節作用紊亂，更有利于控制患兒精神癥狀[15]，與維生素D 聯合應用則能夠進一步減輕患兒孤獨癥行為。

催乳素是一種由垂體前葉腺嗜酸細胞分泌的蛋白質激素，其水平升高可導致患兒體質量異常增加。觀察組血清催乳素水平低于對照組，兩組患兒頭痛、嗜睡、靜坐不能等不良反應發生率比較，差異無統計學意義，但觀察組體質量異常增加發生率低于對照組，說明使用阿立哌唑能夠降低患兒體質量異常增加的發生率。帕利哌酮對患兒機體內多巴胺D2受體阻滯作用較強，會引發高催乳素血癥，進而導致患兒體質量異常增加。而阿立哌唑不會對多巴胺D2受體發揮完全阻滯作用，僅在其表達過度時發揮抑制效果，其表達水平較低時轉而發揮激動作用，能夠避免血清催乳素水平異常升高，從而避免引發體質量異常增加。綜上所述，對于孤獨癥伴精神發育遲滯患兒，帕利哌酮和阿立哌唑均有明顯治療效果，均能夠緩解孤獨癥行為，降低致炎因子水平，其中阿立哌唑能夠降低高催乳素血癥引發的體質量異常增加發生風險，安全性更佳。本研究不足之處在于，觀察指標選取較少，未能從神經傳導速度等方面評估兩種藥物的治療效果。