《2023年歐洲肝病學會臨床實踐指南：慢加急性肝衰竭》摘譯

徐曼曼， 耿楠， 陳煜

首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病中心四科， 疑難肝病與人工肝中心， 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室， 北京 100069

肝硬化急性失代償是指肝硬化患者出現腹水、肝性腦病、上消化道出血或以上并發癥的組合。慢加急性肝衰竭（ACLF）是肝硬化急性失代償的一種嚴重形式，其短期病死率較高，伴有器官衰竭（6個器官系統中的1個或多個，即肝、腎、腦、凝血、循環和呼吸），以及可能由急性誘因（即肝內或肝外誘因，或兩者兼有）引起的系統性炎癥。歐洲肝病學會-慢性肝衰竭聯盟（European Association for the Study of the Liver-Chronic Liver Failure，EASL-CLIF）于2013年發表了關于ACLF定義的“CANONIC”研究，建立了EASLCLIF C ACLF診斷標準。中國重癥乙型肝炎研究小組（COSSH）于2018年提出了HBV感染引起的慢性肝病基礎上發生ACLF的定義，該定義與EASL-CLIF C的定義類似。亞太肝病學會（APASL）于2009年提出的ACLF定義限于非肝硬化慢性肝病或代償期肝硬化患者由肝內誘發因素引起的肝衰竭。北美終末期肝病研究聯盟（NACSELD）于2014年提出的ACLF定義只包括接受器官支持的病情危重的患者（包括休克、Ⅲ或Ⅳ期肝性腦病、腎臟替代治療或機械通氣），沒有考慮肝功能異常或凝血功能異常的嚴重程度。在本臨床實踐指南［1］中，若無特殊說明，ACLF特指EASLCLIF C定義的ACLF。

大量研究表明，ACLF患者可以從肝移植中獲益。因此，應給予患者適當的誘發因素治療、綜合內科治療、重癥監護室（ICU）器官支持治療以幫助患者平穩過渡到肝移植。本臨床實踐指南［1］的目的是為臨床醫生提供建議，幫助臨床醫生診斷ACLF，作出分診決定（是否需要轉入ICU治療），識別和管理急性誘發因素，識別需要支持或替代治療的器官，定義ICU治療無效的潛在標準，并確定肝移植的潛在適應證。

證據等級（Level of Evidence，LoE）根據牛津循證醫學中心（Oxford Centre for Evidence-based Medicine，OCEBM）分級方法。1級：基于隨機對照試驗的系統評價（具有同質性）；2級：隨機對照試驗或效果顯著的觀察性研究，基于低質量研究（非隨機、回顧性）的系統評價；3級：非隨機對照性隊列研究/隨訪研究/隨機試驗的對照組（系統評價一般優于單個研究）；4級：病例系列報道、病例對照研究或歷史對照研究（系統評價一般優于單個研究）；5級：專家意見（基于機制的推理）。根據OCEBM分級方法，將推薦意見強度劃分為兩類：強推薦和弱推薦。如果沒有明確的證據，采用德爾菲法（Delphi）制定專家共識。共識強度分為：強共識（＞95%的一致性）、共識（75%～95%的一致性）、多數同意（50%～75%的一致性）、無共識（＜50%的一致性）。

1 定義ACLF

1.1 ACLF的定義中是否應納入既往發生肝硬化失代償的患者？

推薦意見：

（1）既往有失代償和無失代償的患者均應納入ACLF的定義（LoE 2，強推薦，強共識）。

1.2 CLIF-C器官衰竭（CLIF-C OF）評分系統是否比其他評分系統更能識別嚴重的器官衰竭？

推薦意見：

（1）EASL-CLIF-C標準中定義的器官衰竭應該用于ACLF的診斷（LoE 2，強推薦，共識）。

（2）EASL-CLIF-C標準中6個器官系統的1個或多個功能衰竭應該用于評估ACLF的嚴重程度和28天病死率（LoE 2，強推薦，強共識）。

（3）需要對ACLF患者28天病死率的風險進行連續評估，并評價患者對治療的反應情況（LoE 2，強推薦，共識）。

聲明：

（1）CLIF-C OF評分系統定義的肝臟、腎、腦、凝血、循環和/或呼吸功能衰竭會導致肝硬化急性失代償患者有較高的28天病死率（LoE 2，強共識）。

（2）CLIF-C OF評估的器官衰竭個數與28天病死率增加相關（LoE 2，強共識）。

（3）作為CLIF-C ACLF評分和ACLF分級的一部分，CLIF-C OF評分已被驗證可對ACLF患者28天病死率風險進行連續評估（LoE 2，強共識）。

（4）CLIF-C OF評分已在許多國家得到驗證（LoE 2，強共識）。

（5）NACSELD標準定義的ACLF低估了肝硬化急性失代償患者的死亡風險。因此，NACSELD評分低估了肝硬化急性失代償患者28天和90天病死率（LoE 2，強共識）。

（6）APASL ACLF研究聯盟（AARC）評分適用于APASL標準診斷的ACLF患者。由于APASL標準低估了使用EASL-CLIF-C標準診斷的ACLF患者的死亡風險，因此AARC評分也低估了ACLF患者的28天和90天病死率（LoE 2，共識）。

1.3 如何鑒別誘發因素？

推薦意見：

（1）所有入院的ACLF患者，或在住院期間進展為ACLF的患者，都應該系統評估是否存在常見的誘發因素，包括細菌感染、酒精性肝炎、胃腸道出血伴血液動力學不穩定、HBV感染急性發作、戊型肝炎病毒感染，近期使用可導致急性腦損傷的藥物，以及近期使用會導致急性腎損傷的腎毒性藥物（LoE 2，強推薦，強共識）。

（2）系統評估后未發現存在常見誘發因素的患者，應逐一檢查是否存在以下（表1）不常見的誘發因素（LoE 5，強推薦，強共識）。

表1 ACLF的潛在誘發因素Table 1 Potential precipitants of ACLF at presentation and diagnosis

聲明：

（1）ACLF的誘發因素是一種可導致器官功能障礙的急性肝內或肝外損傷（LoE 2，強共識）。

（2）同時存在多個誘發因素是ACLF患者短期不良預后的影響因素（LoE 2，強共識）。

2 預測ACLF發生和死亡

2.1 CLIF-C急性失代償（CLIF-C AD）評分在預測無ACLF患者發生肝臟相關并發癥、ACLF和90天無肝移植病死率方面是否比其他預后評分更準確？

推薦意見：

（1）在沒有ACLF的患者中，應使用CLIF-C AD評分來評估患者90天、180天和365天的病死率（LoE 2，強推薦，強共識）。

（2）CLIF-C AD評分、終末期肝病模型（MELD）評分或MELD-Na評分可用于評估ACLF發生的風險（LoE 2，強推薦，共識）。

聲明：

（1）在肝硬化急性失代償且未發展為ACLF的患者中，CLIF-C AD評分比MELD評分、MELD-Na評分和Child-Pugh評分更能準確地預測患者90天、180天和365天病死率（LoE 2，共識）。

（2）在肝硬化急性失代償且未發展為ACLF的患者中，CLIF-C AD評分、MELD評分和MELD-Na評分預測ACLF發生的效能相似，并且都強于Child-Pugh評分（LoE 2，共識）。

2.2 對于ACLF患者，CLIF-C ACLF評分是否比其他預后模型更準確？

推薦意見：

（1）在ACLF患者中，應使用CLIF-C ACLF評分來評估患者的預后（LoE 2，強推薦，強共識）。

聲明：

（1）在預測ACLF患者28天和90天病死率方面，CLIF-C ACLF評分優于MELD評分、MELD-Na評分和Child-Pugh評分（LoE 2，強共識）。

3 管理

3.1 ICU治療：擬議的標準是否有助于選擇進入ICU治療的患者？

推薦意見：

（1）需要密切監測病情或器官支持的ACLF患者需要ICU收治（LoE 3，強推薦，強共識）。

（2）建議根據具體病情考慮將伴有嚴重并發癥的ACLF患者收治ICU（LoE 5，弱推薦，共識）。

（3）應在3～7天的器官支持后評估ACLF患者的預后（LoE 4，強推薦，強共識）。

（4）器官支持3～7天后存在≥4個器官衰竭或CLIF-C ACLF評分＞70分的患者，若無法進行挽救性肝移植治療，建議停止器官支持，轉為姑息治療（LoE 4，強推薦，強共識）。

聲明：

（1）ACLF患者收治ICU的標準與非肝硬化的重癥患者相似，因為當基線臨床特征相似時，ACLF患者與非肝硬化重癥患者預后相似（LoE 4，共識）。

3.2 急性肝內誘發因素

3.2.1 治療HBV再激活是否能改善ACLF的臨床結局？

推薦意見：

（1）HBV相關ACLF患者應立即開始使用核苷（酸）類似物（NAs）治療（LoE 2，強推薦，強共識）。

（2）應對病情危重（MELD評分＞30，ACLF-2級或3級）的HBV-ACLF患者早期評估肝移植，尤其是盡管早期啟動抗病毒治療，但病毒學應答不佳（HBV DNA下降＜2 log10IU/mL）和沒有臨床癥狀改善的患者。

聲明：

（1）在HBV相關ACLF患者中，使用NAs可降低病死率（LoE2，強共識）。

3.2.2 病因為AIH的ACLF患者是否應該接受激素治療？

推薦意見：

（1）在病因為AIH的ACLF患者中，應根據具體情況評估激素治療的獲益風險比，但在感染尚未控制的情況下避免激素治療（LoE 5，強推薦，共識）。

（2）如果AIH-ACLF患者使用激素治療，應密切監測感染及激素治療的療效（LoE 2，強推薦，強共識）。

聲明：

（1）激素治療改善AIH-ACLF患者預后的證據有限（LoE 5，強共識）。

3.2.3 病因為酒精性肝病的ACLF-2級或3級患者是否應該激素治療？

推薦意見：

（1）不建議激素治療病因為酒精性肝病的ACLF-3級患者，也不建議激素用于感染尚未控制的ACLF患者（LoE 3，強推薦，共識）。

（2）如果病因為重癥酒精性肝炎的ACLF患者使用激素治療，應密切監測患者的感染情況（LoE 2，強推薦，強共識）。

聲明：

（1）隨著ACLF嚴重程度的增加，激素治療的應答能力下降，同時感染風險增加（LoE 2，強共識）。

3.3 急性肝外誘發因素

3.3.1 靜脈曲張出血：經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）是否能改善伴有靜脈曲張出血的ACLF患者的預后？

推薦意見：

（1）對于沒有TIPS禁忌證的伴有靜脈曲張破裂出血的ACLF患者，應給予預防性和搶救性TIPS治療（LoE 3，強推薦，強共識）。

聲明：

（1）靜脈曲張破裂出血的ACLF患者再出血率高（LoE 3，強共識）。

（2）在ACLF患者中，肝性腦病不是TIPS治療的絕對禁忌證（LoE 4，共識）。

3.3.2 細菌和真菌感染

3.3.2.1 根據感染的嚴重程度和當地流行病學情況經驗性抗生素治療對ACLF患者的預后有影響嗎？

推薦意見：

（1）對于疑似感染的ACLF患者，應根據當地細菌感染的流行病學情況和抗生素耐藥風險個體化調整抗生素治療（LoE 2，強推薦，強共識）。

（2）在感染性休克或病情惡化的ACLF患者中，應使用涵蓋所有病原體的廣譜抗生素經驗性抗菌治療（LoE 4，強推薦，強共識）。

3.3.2.2 早期經驗性使用抗生素對伴有感染的ACLF患者的預后有影響嗎？

推薦意見：

（1）當ACLF患者疑似細菌感染，建議盡快根據當地流行病學情況給予廣譜抗生素經驗性抗菌治療（LoE 3，強推薦，共識）。

（2）對于疑似感染的ACLF患者，建議進行快速全面的感染相關檢查（LoE 5，強推薦，強共識）。

3.3.2.3 ACLF患者是否應早期抗生素降階梯治療？

推薦意見：

（1）建議接受廣譜抗生素治療的ACLF患者早期（24～72 h內）基于快速微生物檢測和多重耐藥菌定植數據對抗生素進行優化和降級（LoE 5，弱推薦，共識）。

3.3.2.4 經驗性抗真菌治療是否影響ACLF的預后？

推薦意見：

（1）經驗性抗真菌治療可用于發生醫院感染性休克的ACLF患者，這些患者具有真菌感染的額外危險因素（LoE 5，弱推薦，強共識）。

3.4 非生物型或生物型體外肝臟支持系統會影響ACLF的預后嗎？

推薦意見：

（1）除臨床試驗研究，不建議在ACLF中常規使用非生物型或生物型體外肝臟支持系統或血漿置換（LoE 2，強推薦，強共識）。

聲明：

（1）盡管白蛋白透析可以改善肝性腦病，但沒有證據表明其可以提高ACLF患者的生存率（LoE 2，共識）。

3.5 免疫調節劑：無論白細胞計數如何，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是否能改善ACLF患者的預后？

推薦意見：

（1）不建議ACLF患者常規給予G-CSF治療（LoE 3，強推薦，強共識）。

3.6 營養支持，肌少癥和衰弱：營養支持和康復是否能改善ACLF患者的預后？

3.6.1 營養評估

推薦意見：

（1）使用經驗證的工具評估所有ACLF患者的衰弱程度（LoE 4，弱推薦，強共識）。

（2）使用經驗證的工具（如英國皇家自由醫院營養優先工具）對所有ACLF患者進行營養不良篩查（LoE 3，強推薦，強共識）。

（3）存在營養不良風險的患者營養評估的詳細內容應包括：

①由營養師或醫學營養專家在床邊進行能量需求評估（LoE 3，強推薦，強共識）；

②使用第三腰椎的骨骼肌指數或腰大肌指數評估肌少癥（LoE 3，強推薦，強共識）；

③非臥床患者使用肝衰弱指數（由握力、5次起坐試驗、平衡試驗組成）評估衰弱（LoE 4，弱推薦，強共識）。

3.6.2 營養干預

推薦意見：

（1）能量攝入目標為30～35 kcal·kg-1·d-1（或靜息能量消耗的1～1.4倍）；蛋白質的攝入目標是1.2～1.5 g·kg-1·d-1（LoE 4，強推薦，強共識）。

（2）避免限制蛋白質的攝入，這對肝硬化患者不利（LoE 2，強推薦，強共識）。

（3）盡可能首選口服營養攝入；若無法口服，最好使用經鼻空腸管進行腸內營養。若腸內營養不耐受，可使用腸外營養（LoE 4，強推薦，共識）。

（4）如果需要，應補充微量營養素，包括維生素A、葉酸、硫胺素、吡哆醇、維生素B12、維生素D、維生素E、鐵、硒、鋅、鈣、鎂、磷（LoE 4，強推薦，共識）。

（5）在禁食＞12 h（包括夜間禁食）的患者中，建議靜脈輸注2～3 g·kg-1·d-1的葡萄糖（LoE 4，弱推薦，共識）。

3.6.3 需要注意的特殊情況

推薦意見：

（1）應盡早監測、預防和治療再喂養綜合征（LoE 4，強推薦，強共識）。

（2）靜脈曲張破裂出血/上消化道出血停止的患者，應盡快開始口服營養。腸內營養是安全的（LoE 1，強推薦，強共識）。

3.7 非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）的使用

3.7.1 ACLF患者是否應繼續使用NSBB？

推薦意見：

（1）在ACLF患者中，建議在密切監測平均動脈壓和腎功能的基礎上，根據具體情況決定是否繼續使用NSBB，并根據個體逐漸調整用藥劑量（LoE 5，弱推薦，共識）。

3.7.2 是否應在ACLF恢復后啟動NSBB？

推薦意見：

（1）ACLF恢復期的患者，應密切監測血壓，謹慎啟動NSBB。對于啟動NSBB治療的患者，應以平均動脈壓為指導調整用藥劑量。若平均動脈壓低于65 mmHg，NSBB缺乏有益治療效果（LoE 5，強推薦，共識）。

聲明：

（1）尚無研究報道ACLF恢復期的患者中啟動NSBB治療的安全性和有效性。因此，NSBB對患者預后的影響尚不清楚（NA，強共識）。

4 肝移植

4.1 肝移植能提高中晚期ACLF（ACLF-2級/ACLF-3級）患者的生存率嗎？

推薦意見：

（1）應為所有中晚期ACLF（ACLF-2級或3級）患者早期評估肝移植（LoE 2，強推薦，強共識）。

聲明：

（1）中晚期ACLF患者進行肝移植有生存獲益，但患者接受肝移植適應證的界限尚不清楚（LoE 2，強共識）。

（2）晚期ACLF患者行肝移植與醫療資源利用率的大幅度增加有關（LoE 3，強共識）。

4.2 中晚期ACLF（ACLF-2級/ACLF-3級）患者是否應在肝移植等待名單上獲得優先權？

推薦意見：

（1）ACLF-3級患者應優先列入基于MELD（-Na）分配的肝移植等待名單，以降低病死率（LoE 2，強推薦，共識）。

（2）建議對等待名單上的ACLF-3級患者進行優先排序的試點計劃（LoE 5，強推薦，共識）。

聲明：

（1）目前的肝移植肝源分配系統低估了中晚期等待名單上ACLF患者的病死率（ACLF-2級或3級）（LoE 2，強共識）。

（2）中晚期ACLF（ACLF-2級或3級）患者延遲肝移植會增加等待者名單和移植后病死率的風險（LoE 3，強共識）。

4.3 中晚期ACLF（ACLF-2級/ACLF-3級）患者是否應建立肝移植無效的標準？

推薦意見：

（1）ACLF-3級患者肝移植的無效標準應根據移植后病死率的獨立危險因素決定（LoE 5，強推薦，強共識）。

聲明：

（1）確定ACLF-3級患者無效移植的標準是亟需解決的臨床問題（NA，強共識）。

4.4 ACLF患者的肝移植是否應擴展供肝標準？

推薦意見：

（1）對于列入名單的ACLF-3級患者，應考慮擴展供肝標準，以降低等待者名單上的病死率（LoE 4，強推薦，共識）。

4.5 ACLF-3級患者的肝移植是否應考慮活體供肝？

推薦意見：

（1）應考慮在經驗豐富的肝移植中心對ACLF-3級患者進行活體供肝肝移植（LoE 2，強推薦，共識）。

5 總結

ACLF是一種以短期病死率高為特點的復雜臨床綜合征。ACLF管理的原則是鑒別和治療急性誘發因素并提供器官支持。目前，有3個問題亟待解決：（1）研究ACLF患者系統性炎癥反應的機制，探討新的治療靶點；（2）保證隨機對照試驗的“均衡”性；（3）制定ACLF-3級患者無效肝移植的標準，合理分配醫療資源。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：徐曼曼、耿楠負責翻譯，陳煜負責審校。徐曼曼、耿楠對本文貢獻等同，同為第一作者。