非HBV和非HCV感染相關肝細胞癌患者臨床特征分析

劉盛芳， 李良平，2

1 電子科技大學醫學院， 成都 610000； 2 四川省人民醫院消化內科， 成都 610000

肝癌發病率在全球范圍內不斷增長。據估計，到2025年，每年將有超過100萬肝癌新發病例［1］。隨著肝炎疫苗的計劃免疫普及，干擾素及直接抗病毒藥物的應用，HBV和HCV感染者進展為肝癌的風險降低［2］。近年來，HBV相關肝細胞癌（HBV-HCC）和HCV相關肝細胞癌（HCV-HCC）發病率逐漸下降，而非HBV和非HCV感染相關肝細胞癌（NBNC-HCC）患者占比顯示出增長趨勢［3-4］。

NBNC-HCC是肝炎病毒標志物陰性的肝癌患者，NBNC-HCC的背景肝病差異很大，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病（ALD）、自身免疫性肝病等。流行病學研究［5］表明，代謝綜合征、糖尿病和肥胖、非酒精性脂肪肝等均可能是肝癌發生的高危因素。而NBNC-HCC常合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、NAFLD等代謝危險因素［6-9］。2017年韓國的一項回顧性分析［10］顯示，在排除肝炎病毒、自身免疫性肝病及ALD相關肝癌組，80.6%肝癌患者合并有代謝危險因素（糖尿病、肥胖、高血壓和/或血脂異常）。隨著肝炎病毒感染得到控制，合并代謝危險因素人群逐年增加，NBNC-HCC患者在肝癌中占比可能發生變化。本研究將關注NBNC-HCC患者發病情況，分析NBNC-HCC患者的臨床病理特征，并重點關注代謝危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2011年1月—2021年12月四川省人民醫院HCC患者3 090例。根據HBsAg和HCV抗體（HCVAb）監測結果，分為病毒組（HBsAg和/或HCVAb陽性）和非病毒組（HBsAg和HCVAb均陰性），即肝炎病毒相關HCC組和NBNC-HCC組。病毒組與非病毒組根據本院肝癌初次診斷的時間分別分為2個隊列，第一個5.5年期（2011年1月—2016年6月）和第二個5.5年期（2016年7月—2021年12月）。NBNC-HCC根據背景肝病以及合并代謝危險因素情況，分為代謝異常HCC組、ALD相關HCC組和其他HCC組。代謝異常HCC組僅存在肝癌代謝危險因素，該組病例需要存在以下特征之一：（1）超重/肥胖（BMI＞23 kg/m2）；（2）2型糖尿病［11］；（3）代謝紊亂的證據，符合下列2項標準：糖尿病前期、高血壓［12-13］。ALD：有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性≥40 g/d、女性≥20 g/d，或既往診斷為ALD［14］。其他HCC組患者是除代謝異常HCC、ALD相關HCC之外的患者。

納入標準：（1）符合《原發性肝癌診療規范（2019年版）》［15］中肝癌診斷標準。（2）肝切除術或肝穿刺術，術后病理符合HCC。（3）初治患者，即所有患者在本院就診前未接受過任何形式的抗腫瘤治療。排除標準：合并HCC外的第二種原發腫瘤者。

1.3 統計學方法 使用SPSS 26.0軟件對所有的數據進行統計分析。計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，三組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。NBNC-HCC在HCC中占比變化趨勢采用趨勢χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NBNC-HCC在HCC中占比變化 NBNCHCC在HCC中占比總體呈上升趨勢，從2011年13.7%增加到2021年20.1%（χ2=5.529，P=0.019）。2019年NBNC-HCC在HCC占比最高，達23.9%，2011年最低為13.7%（圖1）。

圖1 2011—2021年NBNC-HCC在HCC中占比變化Figure 1 Annual change in the proportion of NBNCHCC in HCC from 2011 to 2021

2.2 肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC臨床特征比較 3 090例HCC患者中618例（20%）為NBNCHCC。肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC組間比較，年齡、性別、BMI、糖尿病發生率、高血壓發生率、空腹血糖、PLT、AST、ALT、TBil、Alb、ALBI分級、AFP分級、腫瘤數量、肝硬化發生率、FIB-4指數、CNLC分期上差異均有統計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

表1 肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical features of hepatitis virus-associated HCC and NBNC-HCC

2.3 肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC病理特征比較 在3 090例患者中1 148患者接受了肝切除術，918例（80.0%）為肝炎病毒相關HCC，230（20.0%）例NBNC-HCC。兩組間比較，分化程度和血管侵犯均存在統計學差異（P值均＜0.05），其中NBNC-HCC組的血管侵犯發生率更低（表2）。

表2 肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC病理特征比較Table 2 Comparison of pathological features of hepatitis virus-associated HCC and NBNC-HCC

2.4 肝炎病毒相關HCC患者在不同時間段的臨床特征比較 不同時間段的肝炎病毒相關HCC患者在年齡、BMI、糖尿病發生率、高血壓發生率、空腹血糖、AST、ALT、ALBI分級、AFP分級、腫瘤直徑、肝硬化發生率、FIB-4指數、Child分級、CNLC分期方面差異均有統計學意義（P值均＜0.05）（表3）。

表3 肝炎病毒相關HCC患者在不同時間段的臨床特征比較Table 3 Comparison of clinical characteristics of patients with hepatitis virus-associated hepatocellular carcinoma at different periods

2.5 NBNC-HCC患者不同時間段臨床特征比較不同時間段的NBNC-HCC患者在BMI、空腹血糖、AST、腫瘤直徑、肝硬化發生率、FIB-4指數、CNLC分期方面差異均有統計學意義（P值均＜0.05）（表4）。

表4 NBNC-HCC患者在不同時間段的臨床特征比較Table 4 Comparison of clinical characteristics of patients with non-B， non-C hepatocellular carcinoma at different periods

2.6 代謝異常HCC組、ALD相關HCC組和其他HCC組臨床特征比較 在NBNC-HCC患者中，289例（46.8%）患者僅存在代謝相關危險因素，174例（28.2%）患有與ALD相關的肝癌，除上述兩種肝癌之外的其他HCC組患者155例（25.0%）。3組年齡、性別、BMI、糖尿病、高血壓、空腹血糖、PLT、AST、TBil、Alb、Cr、ALBI、腫瘤直徑、肝硬化、FIB-4、Child分級、CNLC分期差異均有統計學意義（P值均＜0.05）。代謝異常HCC組與ALD相關HCC組比較，兩組性別、BMI、糖尿病、高血壓、PLT、AST、TBil、Alb、ALBI分級、肝硬化、FIB-4、Child分級、CNLC分期差異均具有統計學意義（P值均＜0.05）。代謝異常HCC組與其他HCC組比較，兩組BMI、糖尿病、高血壓、空腹血糖、AST、Alb、Cr、Child分級差異均具有統計學意義（P值均＜0.05）。ALD相關HCC組與其他HCC組比較，兩組性別、BMI、糖尿病、高血壓、空腹血糖、PLT、TBil、Cr、腫瘤直徑、肝硬化、FIB-4、Child分級、CNLC分期差異均具有統計學意義（P值均＜0.05）（表5）。

表5 代謝異常HCC組、ALD相關HCC組和其他HCC組臨床特征比較Table 5 Comparison of clinical characteristics of metabolic abnormal liver cancer group， ALD-HCC group and other liver cancer groups

2.7 代謝異常HCC組、ALD相關HCC組和其他HCC組病理特征比較 在618例NBNC-HCC患者中230患者接受了肝切除術，其中112例（49.3%）在代謝異常HCC組，51例（22.9%）在ALD相關HCC組，67例（27.8%）在其他HCC組。3組衛星病灶占比差異有統計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較顯示，與其他HCC組相比，代謝異常HCC組患者衛星病灶占比更低（P＜0.05）（表6）。

天津市《關于進一步加強本市孤兒保障工作的意見》指出，“人力資源和社會保障部門要進一步落實孤兒成年后就業扶持政策，提供針對性服務和就業援助，促進和保障有勞動能力的孤兒成年后就業工作。對具備勞動能力的正常孤兒，應按規定納入就業援助重點對象，落實相關就業政策，免費提供就業培訓和指導。”

表6 代謝異常HCC組、ALD-HCC組和其他HCC組病理特征比較Table 6 Comparison of pathological characteristics of metabolically abnormal liver cancer group， ALD-HCC group and other liver cancer groups

3 討論

NBNC-HCC是肝炎標志物陰性的肝癌，NBNCHCC的背景肝病差異很大，包括NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎、ALD、自身免疫性肝病等。NBNC-HCC的增長主要歸因于NAFLD［18-19］。大部分NAFLD患者同時合并代謝綜合征，NAFLD與代謝綜合征的組分具有密切的雙向關聯，兩者聯合作用增大患肝癌的風險［20］。

本研究結果顯示NBNC-HCC在肝癌中占比顯示出增長趨勢。這與既往研究結果相似，歐美發達地區、韓國、日本、印度和我國臺灣地區均觀察到NBNC-HCC在肝癌中占比上升［6，9，21］。這也解釋了為何有效疫苗計劃的實施和強效抗病毒治療后，病毒性肝炎的患病率已顯著降低，但終末期肝病（例如肝硬化和肝癌）仍然持續上升，主要是由于NAFLD發病增加帶來的NBNC-HCC的增長［18，22］。但本研究中無病理、影像及超聲證據提供脂肪肝證據，無法診斷NAFLD。

本研究還觀察到，與肝炎病毒相關HCC患者相比，NBNC-HCC患者的年齡更大，糖尿病、高血壓的發生率明顯更高，更容易合并肥胖/超重等代謝相關危險因素。既往日本的一項橫斷面回顧性研究［7］也發現，與HBV-HCC相比，NBNC-HCC患者高血壓、糖尿病占比更高，而且BMI＞25 kg/m2的比例較高（P＜0.01）。與HCV-HCC相比，NBNC-HCC患者糖尿病發生率高，且BMI＞25 kg/m2的比例較高（P＜0.01）。

與肝炎病毒相關HCC患者相比，NBNC-HCC患者AST、ALT、TBil、ALBI評分相對更低，Alb更高，總體上NBNC-HCC患者肝功能較好。NBNC-HCC患者FIB-4指數相對更低，肝硬化的占比更小。可能是因為肝炎病毒相關HCC患者長期存在肝炎病毒的慢性感染，更容易發生進展性肝纖維化，導致慢性肝炎、肝硬化及相關并發癥和肝癌［23］。另一方面從病理特征上比較，NBNC-HCC發生血管侵犯及衛星病灶相對較少，這一點可以解釋NBNC-HCC患者CNLC分期相對更好。綜上所述，NBNC-HCC無病毒感染，診斷肝癌時肝功能、肝癌分期、病理特征相對更好，可能比肝炎病毒相關性HCC患者預后更好。但需要前瞻性研究進一步評估肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC患者預后。

在肝炎病毒相關HCC組中，與2011年1月—2016年6月組患者相比，2016年7月—2021年12月組的患者年齡明顯更大，BMI更高，糖尿病、高血壓的發生率也較高。在肝炎病毒相關HCC中合并代謝危險因素的患者較前有增加趨勢。而肝炎病毒和代謝危險因素可能協同作用導致肝臟相關事件的風險增加［24-25］。我國臺灣地區的一項研究［26］發現，與沒有代謝危險因素的HBV或HCV攜帶者相比，同時伴有肥胖和糖尿病的HBV或HCV攜帶者發生HCC的風險增加了100倍以上。因此，這些代謝危險因素很可能增加肝炎病毒感染者肝癌發生風險，需引起警惕。與2011年1月—2016年6月相比，2016年7月—2021年12月的NBNC-HCC患者的BMI、空腹血糖值明顯更高。臨床工作中可考慮將肥胖、糖尿病、高血壓等代謝危險因素納入常規的監測和篩查，發現代謝問題同時合并肝功能異常，需考慮到肝癌的高風險，無論是否合并肝炎病毒感染，在代謝異常HCC組、ALD相關HCC組和其他HCC組經影像學或超聲檢查存在肝硬化的患者占比分別為38.1%、59.2%和40.0%，代謝異常HCC患者的肝硬化患病率及FIB-4指數明顯較低。雖然影像學檢查判斷肝硬化存在一定偏差，可能包括更多沒有肝硬化的患者。但是根據影像學或超聲檢查，可以知道，尤其是在代謝異常的HCC組，肝癌可以在非肝硬化患者中發展，可能在肝纖維化早期直接進展至肝癌［27-29］。

在其他HCC組中，有部分患者合并有肥胖、2型糖尿病、高血壓等代謝問題，在病情發展過程中沒有發現NASH、ALD、肝硬化而導致疾病進展。另一方面部分HBV感染者可能為隱性HBV感染，并未引起重視。我國香港地區的一項研究［30］發現，約70%HBsAg陰性的肝癌患者中檢測到HBV DNA。所以抗-HBc陽性的患者，應考慮進行HBV DNA等檢測并綜合分析，以發現潛在的隱性HBV感染。

此外，本研究有一些局限性。首先，本研究為回顧性研究時間跨度長，所以存在部分代謝相關指標的數據缺失，如穩態模型評估-胰島素抵抗指數、血脂譜或腰圍等，無病理、影像及超聲證據提供脂肪肝證據，無法診斷代謝相關脂肪性肝病。其次，單中心研究，需要多中心研究來進一步確認本研究結果。同時，在本研究中無法評估隱性HBV感染，因為HBV DNA未在HBsAg陰性的肝癌患者中進行常規檢測。

綜上所述，本研究顯示NBNC-HCC在HCC中占比呈上升趨勢，NBNC-HCC更易合并肥胖、糖尿病和高血壓等代謝危險因素。NBNC-HCC患者發生血管侵犯較少，推測其預后可能優于肝炎病毒相關性HCC患者。代謝異常肝癌組肝硬化患者占比及FIB-4指數較低，可能在無肝硬化時或者肝纖維化早期發生肝癌。

倫理學聲明：本研究方案于2022年11月28日經由四川省人民醫院醫學倫理委員會批準，批號：倫審（研）2022年第446號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉盛芳負責研究數據的獲取分析，解釋過程并撰寫文章；李良平負責研究設計，修改文章關鍵內容。