慢加急性肝衰竭：基于起病表現的新型臨床分型特征及預后分析

武羽， 董金玲， 徐曼曼， 陳慧娜， 鄒懷賓， 白麗， 陳煜

1 首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病中心四科， 北京 100069； 2 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室， 北京 100069

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起的急性肝功能失代償，可合并一個或多個肝外器官功能衰竭，短期病死率高［1］。目前東西方對于ACLF的定義和診斷標準尚未達成共識，主要差異表現在慢性肝病基礎、病因及器官衰竭的類型等方面［2-3］。

亞太肝病學會（APASL）將非肝硬化慢性肝病和代償性肝硬化納入ACLF，認為肝臟本身衰竭是診斷的核心，肝外器官衰竭為肝衰竭的繼發事件，不應納入定義中［4］。中國《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］根據不同慢性肝病基礎將ACLF分為A型（在慢性非肝硬化肝病基礎上發生的ACLF）、B型（在代償期肝硬化基礎上發生的ACLF）和C型（在失代償期肝硬化基礎上發生的ACLF）。但不同慢性肝病基礎與ACLF預后轉歸并非總是一致，且該指南基于專家共識，循證醫學證據不足。歐洲肝病學會-慢性肝功能衰竭聯盟（EASL-CLIF）將ACLF定義為肝硬化急性失代償基礎上出現的多臟器功能衰竭（包括肝、腎、腦、凝血、呼吸、循環系統），且伴有28天高病死率的復雜臨床綜合征［5］。該定義未進行臨床分型，根據器官衰竭的類型和數目將ACLF分為1～3級。北美終末期肝病研究聯盟（NACSELD）將ACLF定義為肝硬化急性失代償患者至少存在2種嚴重的肝外器官衰竭，包括休克、Ⅲ～Ⅳ級肝性腦病、腎臟替代治療或機械通氣［6］。但符合EASL或NACSELD標準時，患者病情可能十分嚴重，不利于ACLF的早期診治。美國胃腸病學會（ACG）綜合以上定義，提出ACLF是發生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一種潛在可逆性疾病，在缺乏基礎肝病治療、肝臟支持治療或肝移植的情況下，可能導致多器官衰竭和3個月內死亡。ACLF通過慢性肝病、血清總膽紅素升高和INR延長來識別，腎臟、循環、呼吸或腦功能衰竭的出現支持診斷的建立［7-8］。

結合以上東西方ACLF疾病定義和臨床特點，本研究根據ACLF起病時肝內、肝外器官衰竭特征，探索新型ACLF臨床分型，分析不同分型患者的臨床特征和適宜的預后評分系統，以制訂個體化的診治策略，合理優化醫療資源。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月—2022年10月于首都醫科大學附屬北京佑安醫院住院治療的ACLF患者。納入標準：在慢性肝病基礎上，各種急性誘因下發生的肝衰竭，表現為黃疸（血清膽紅素≥85 mmol/L）、凝血功能障礙（INR≥1.5，排除服用抗凝藥物），慢性肝病包括非肝硬化慢性肝病、代償性肝硬化、失代償性肝硬化。排除標準：妊娠期女性；惡性腫瘤；存在嚴重的肝外器官基礎疾病：慢性腎衰竭、嚴重心腦血管疾病、嚴重慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭、長期服用免疫抑制劑治療患者。

1.2 研究方法 收集ACLF患者的臨床資料，包括年齡、性別、肝病基礎、病因、實驗室檢查、并發癥和受累臟器等信息，以及隨訪90天的預后情況。根據起病時肝內、肝外器官衰竭特征，將患者分為Ⅰ型和Ⅱ型ACLF。Ⅰ型ACLF為慢性肝病基礎上的急性肝損傷，起病時受累臟器為肝臟，以黃疸和凝血功能障礙為主要表現，部分患者有Ⅰ～Ⅱ級肝性腦病。Ⅱ型ACLF為慢性肝病基礎上發生肝功能急性失代償，表現為血清膽紅素升高、INR延長，1周內伴隨至少1種肝外器官衰竭，包括腎、腦、呼吸系統和循環系統（器官功能衰竭的診斷依據EASL-CLIF標準）。根據患者的臨床指標，計算MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF評分。

1.3 統計學方法 采用R軟件（版本號R×64 4.0.3）對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料采用表示，2組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的計量資料采用M（P25～P75）表示，2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料2組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估MELD評分、MELD-Na評分和CLIF-C ACLF評分對于Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者90天預后的預測價值，組間比較采用Delong檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ACLF患者一般情況 本研究共納入582例ACLF住院患者，中位年齡為47（38～54）歲，男性483例（83.0%），其中Ⅰ型535例（91.9%），Ⅱ型47例（8.1%）。基礎肝病為慢性非肝硬化153例（26.3%）、代償性肝硬化320例（55.0%）、失代償性肝硬化109例（18.7%）。ACLF患者的病因以乙型肝炎和酒精性肝病為主，其余包括藥物性肝損傷、原發性膽汁性膽管炎和自身免疫性肝炎等，針對不同病因給予抗HBV治療、戒酒、停用肝損傷藥物、酌情應用糖皮質激素等保肝、退黃內科綜合治療，部分患者給予人工肝治療，部分患者進行肝移植。582例ACLF患者中位MELD評分為23.0（18.6～27.5）分，中位MELD-Na評分為24.7（20.1～31.2）分，中位CLIF-C ACLF評分為41.7（36.8～46.4）。患者28天和90天存活率分別為67.5%和51.5%，病死率分別為17.4%和29.6%，肝移植率分別為15.1%和18.9%（表1）。

表1 Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者基線特征與預后比較Table 1 Baseline characteristics and prognosis of patients with type Ⅰ and type Ⅱ ACLF

2.2 Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者基線特征與預后比較Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者的性別、年齡均無統計學差異（P值均＞0.05）。兩組患者的病因均以乙型肝炎、酒精性肝病為主，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。對于肝病基礎，Ⅰ型ACLF以慢性非肝硬化肝病和代償性肝硬化為主，Ⅱ型ACLF以代償性肝硬化和失代償性肝硬化為主，兩組患者的肝病基礎差異有統計學意義（P＜0.001）。Ⅱ型ACLF患者發生上消化道出血和肝性腦病并發癥的比例較Ⅰ型ACLF高，而且Ⅱ型ACLF患者的總蛋白、白蛋白、凝血酶原活動度、血紅蛋白、血小板計數均低于Ⅰ型ACLF患者，總膽紅素、直接膽紅素、國際標準化比值、血尿素氮、血肌酐、白細胞計數、中性粒細胞比例均高于Ⅰ型ACLF患者，差異均有統計學意義（P值均＜0.05），提示Ⅱ型ACLF患者肝損傷重于Ⅰ型，疾病更為嚴重。Ⅰ型ACLF患者起病時不合并肝外器官衰竭，Ⅱ型ACLF起病時同時合并腎衰竭（51.1%）或腦衰竭（40.4%）的患者居多，其次為呼吸衰竭（34.0%），循環衰竭患者較少（12.8%）。Ⅱ型ACLF患者的中位MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF評分均高于Ⅰ型，差異均有統計學意義（P值均＜0.001）（表1）。

從預后來看，Ⅰ型ACLF患者28天和90天存活率高于Ⅱ型、病死率低于Ⅱ型、肝移植率低于Ⅱ型，差異均有統計學意義（P值均＜0.05）（表1、圖1）。

圖1 Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者28天和90天的累積病死率曲線Figure 1 Cumulative incidence of 28-day and 90-day death for type Ⅰ and type Ⅱ ACLF patients

2.3 不同預后評分系統對Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者90天預后的預測價值 在非肝移植患者中評估三種評分系統對Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者90天預后的診斷價值。在Ⅰ型ACLF患者中，MELD評分、MELD-Na評分和CLIF-C ACLF評分的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.735、0.737和0.740，兩兩比較差異均無統計學意義（P值分別為0.907、0.864和0.913）（表2、圖2）。在Ⅱ型ACLF患者中，CLIF-C ACLF評分的AUC為0.880，顯著高于MELD評分（AUC=0.560）和MELDNa評分（AUC=0.513），差異均有統計學意義（P值分別為＜0.001和0.005）；MELD和MELD-Na間的AUC差異無統計學意義（P=0.585）（表2、圖3）。

圖2 三種評分系統預測Ⅰ型ACLF患者90天病死率的ROC曲線Figure 2 ROC curve of three scoring systems predicting 90-day mortality in patients with type Ⅰ ACLF

圖3 三種評分系統預測Ⅱ型ACLF患者90天病死率的ROC曲線Figure 3 ROC curve of three scoring systems predicting 90-day mortality in patients with type Ⅱ ACLF

2.4 MELD評分的動態變化對于Ⅰ型ACLF患者預后的影響 Ⅰ型ACLF 患者在隨訪時間90天內，438例（82%）未進展為肝外多臟器衰竭，97例（18%）在病程1周后進展為多臟器衰竭。本研究進一步分析了MELD評分的動態變化與兩組患者預后的關系。在未進展為多臟器衰竭的Ⅰ型ACLF患者中，存活287例，死亡151例，死亡組中有63.7%的患者MELD評分升高，而存活組MELD升高比例僅10.1%，差異有統計學意義（P＜0.001）。在進展為多臟器衰竭的Ⅰ型ACLF患者中，存活7例，死亡90例，存活組與死亡組之間MELD動態變化趨勢的差異無統計學意義（P=0.580）（圖4）。

圖4 MELD評分的動態變化對Ⅰ型ACLF患者預后的影響Figure 4 Influence of dynamic change of MELD score on prognosis of patients with type Ⅰ ACLF

3 討論

ACLF患者病情進展迅速，短期病死率高，識別其臨床特征、早期及時干預十分重要。但因東西方對ACLF的定義、診斷標準及預后評估等方面存在諸多差異，給認識和診治ACLF帶來困惑。本研究結合東西方ACLF定義和臨床特征，依據ACLF起病時肝內、外器官衰竭特點，探索新型ACLF臨床分型特征。

Ⅰ型ACLF患者起病時肝衰竭為首發表現，主要表現為黃疸、凝血功能障礙，不同時伴隨其他臟器功能衰竭。本研究發現Ⅰ型ACLF慢性肝病基礎以慢性非肝硬化肝病（28.2%）和代償性肝硬化（56.8%）為主，28天和90天病死率分別為15.5%和27.5%，病死率相對較低。從肝病基礎、器官衰竭的類型和臨床指標來看，Ⅰ型ACLF更接近APASL和中國《肝衰竭診治指南（2018年版）》中ACLF的診斷標準，更符合中國的ACLF疾病特征。

Ⅱ型ACLF強調起病時肝衰竭伴隨肝外臟器衰竭同步發生（1周內）。Ⅱ型ACLF多為肝硬化基礎上（95.7%）肝臟急性失代償合并多臟器功能衰竭，僅少數患者為慢性非肝硬化肝病基礎（4.3%）。Ⅱ型ACLF患者病情危重，28天和90天病死率分別為38.3%和53.2%，預后較Ⅰ型ACLF患者差（P值均＜0.001）。Mezzano等［9］學者首次使用EASL-CLIF標準，對全球30項隊列研究的184 041例肝硬化急性失代償患者進行薈萃分析，結果表明ACLF患者的28天和90天病死率分別為45%和58%。因此，從肝病基礎、器官衰竭的類型和預后來看，Ⅱ型ACLF更接近于EASL-CLIF的診斷標準。

ROC曲線分析得知，對于Ⅰ型ACLF患者，基線MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF評分對預后的預測價值中等，三者無統計學差異（P值均＞0.05）。對于起病時合并肝外臟器衰竭的Ⅱ型ACLF患者，MELD或MELD-Na評分系統預測預后的性能較差，而CLIF-C ACLF評分的AUC為0.88，顯著高于MELD和MELD-Na評分。Ⅰ型ACLF患者在起病1周后可進展為多臟器衰竭，研究進一步分析了MELD評分的動態變化與Ⅰ型ACLF患者預后的關系。結果顯示，對于未進展為多臟器衰竭的Ⅰ型ACLF患者，MELD評分的動態變化趨勢可反映患者的預后，死亡組中有63.7%的患者MELD評分升高，而存活組MELD升高者僅10.1%（P＜0.001）。而對于進展為多臟器衰竭的Ⅰ型ACLF患者，存活組與死亡組之間MELD評分的變化趨勢差異并不顯著（P=0.580）。因此，對于Ⅰ型ACLF患者，如未出現肝外器官衰竭，可觀察MELD評分的變化，如患者進展至肝外器官衰竭，再結合CLIF-C ACLF評分進行評估。對于起病時合并肝外臟器衰竭的Ⅱ型ACLF患者，建議早期應用CLIF-C ACLF評分來評估患者預后，指導肝移植。

MELD-Na評分系統包括總膽紅素、肌酐、國際標準化比值、血清鈉和病因，兼顧了肝臟、腎臟、凝血功能及電解質的情況，可較好地評估肝硬化患者的嚴重程度及預后［10-11］，適合于肝衰竭的患者，但沒有考慮腦、循環和呼吸等肝外器官功能和全身炎癥對ACLF患者預后的重要影響，因此，對于在病程中進展至多器官衰竭的Ⅰ型ACLF患者和Ⅱ型ACLF患者，單純應用MELD或MELD-Na評分可能會低估患者的病情。CLIF-C ACLF評分是產生于EASL-CLIF開展的一項前瞻性、多中心隊列研究（CLIF Acuteon-chronic liver failure in cirrhosis，CANONIC），建立在西方肝硬化急性失代償患者中，該評分在CLIF-C OF評分基礎上，結合了年齡、白細胞，充分評估了肝、腎、腦、凝血、呼吸、循環6個系統的疾病嚴重程度，且白細胞可更好地反映全身炎癥反應，考慮了同時具有“危重癥”和“肝病”特征的患者［12］。西方國家的多項研究［13-16］證實，MELD評分系統不能真正反映ACLF的嚴重程度，會低估ACLF患者的90天病死率，不利于ACLF肝移植肝源分配，特別是對于病情危重的ACLF 3級患者，而CLIF-C ACLF評分優于MELD評分系統，本研究結果也證實了上述觀點。

本研究結果說明Ⅰ型ACLF與Ⅱ型ACLF的肝病基礎、臨床特征和預后均存在差異，預后評分系統側重不同，為新型ACLF臨床分型提供了循證醫學依據。但本研究尚存在一定缺陷，本研究采用單中心回顧性研究，且Ⅱ型ACLF患者樣本量較少，未來還需多中心、大樣本、前瞻性隊列研究進行驗證，進一步探討新型ACLF分型的特征。

總之，基于起病時臟器衰竭表現的新型ACLF臨床分型兼容了東西方ACLF的疾病特征，結合了臨床實際，有利于臨床醫生制定個體化診療策略，判斷疾病預后和肝移植緊迫性，讓患者得到更科學的管理和干預，從而更高效合理利用醫療資源。

倫理學聲明：本研究方案于2020年12月4日經由首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會審批，批號：京佑科倫字［2020］140號，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：武羽、董金玲負責采集數據，分析數據，撰寫文章，二人對本文貢獻等同，為共同第一作者；徐曼曼、陳慧娜、鄒懷賓、白麗參與論文修改；陳煜負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最終定稿。