妊娠合并戊型肝炎研究進展

鐘曼華， 王靜月， 黃緣

1 珠海市人民醫院（暨南大學附屬珠海醫院）感染肝病科， 廣東 珠海 519000； 2 清華大學附屬北京清華長庚醫院肝膽內科， 清華大學臨床醫學院， 北京 102218

1 病原學及流行病學

戊型肝炎病毒（HEV）是一種RNA病毒，包括8種基因型，但引起人類戊型肝炎的HEV主要是基因1至4型。HEV主要經糞-口傳播，HEV-1和HEV-2只感染人類，可通過受污染的水源引起爆發流行；HEV-3及HEV-4為人畜共患，其中HEV-4亦被稱為豬戊型肝炎病毒，這兩個基因型主要是人食用未煮熟的被感染的動物肉制品導致散發流行［1］。HEV-5及HEV-6僅見于野豬中，HEV-7及HEV-8見于駱駝，亦有報道［2］HEV-7可感染食用駱駝肉或駱駝奶的人群。由于HEV可引起無癥狀感染，有報道［3］受污染的血制品傳播HEV的案例。此外，HEV還可由母嬰垂直傳播，但尚無證據顯示HEV可通過母乳喂養傳染［4］。

在一篇中東國家的Meta分析［5］中，7個研究的綜合結果顯示中東孕婦抗-HEV IgG血清陽性率為47.9%，但各地區差異極大，最低為伊朗僅0.8%，最高為埃及達84.3%。另一篇Meta分析［6］綜合了52個研究包含11 663名孕婦的數據，有癥狀孕婦的抗-HEV IgM陽性率為49.6%，進一步分析表明此陽性率在東南亞最高，次之為東地中海、非洲，歐洲最低。但在另一項分析了15個研究包含11個國家的Meta分析則提示，非洲的抗-HEV IgG血清陽性率最高（22%）、次之為亞洲（11%）、歐洲最低（3%）；若以國家來看，蘇丹最高（61.3%），意大利最低（3.4%）［7］。

我國是戊型肝炎高流行區，呈多基因型混合流行，曾有HEV-1污染食物或水源污染導致的小型爆發流行。但近年來我國HEV-4型相關戊型肝炎已超過HEV-1［8-9］，感染者以中老年男性為主。我國普通人群中的抗-HEV IgG陽性率約27.3%、抗-HEV IgM約1.8%［10］，部分地區妊娠女性的抗-HEV IgM陽性率可達3.32%［11］?？紤]到我國人口基數，妊娠合并戊型肝炎感染非常值得重視。

2 妊娠合并戊型肝炎患者的預后

妊娠合并戊型肝炎圍產期臨床表現及妊娠結局多樣，并且有明顯的地域差異。臨床表現從無癥狀感染到急性肝炎，甚至肝衰竭、孕產婦死亡，均有可能發生，妊娠結局與臨床表現的輕重有直接關系。其原因除了人種、醫療水平外，考慮與當地流行基因型有關。

合并HEV急性感染的孕婦病死率高達26%［12］，主要的死亡原因是肝衰竭（發生率約55%～65%）和產科并發癥（如子癇、出血）等。此外，妊娠合并戊型肝炎還可導致其他并發癥，如早產（發生率高達50%）、產后出血、胎膜早破等［12］。戊型肝炎爆發流行的區域，HEV感染產婦的死產率是一般孕婦的2～3倍［6］。即使活產，受影響的新生兒可因黃疸、肝脾腫大、呼吸窘迫綜合征或膿毒癥在產后短期內死亡。這些地區以HEV-1尤其是1a亞型為主［13］。

目前非洲報道的HEV基因型主要為1e、2b型［14］。埃及具有較高的HEV流行率，主要為無癥狀感染，有癥狀感染呈散發流行。當地合并HEV感染的妊娠女性臨床嚴重程度與未妊娠者無明顯差異［15］。當地妊娠女性抗-HEV IgG陽性率可高達78%，推測其預后較好的原因可能為：該國人群多在兒童時期發生無癥狀感染，當再次暴露于病毒后可因抗體滴度升高而沒有出現癥狀；或者在埃及廣泛流行的HEV為毒性較低的基因型［15］。尼日利亞一項納入了200名孕婦的研究［16］也顯示HEV感染沒有顯著影響孕產婦和胎兒的結局。

歐美國家以HEV-3散發流行為主，近年報道的妊娠合并急性或慢性HEV-3感染病例均沒有發生嚴重并發癥［17-18］。此外，越南一項研究［19］納入了183名孕晚期婦女的研究顯示，當地妊娠合并戊型肝炎流行率約2%，均為HEV-3感染，未觀察到并發癥發生；同時，臍帶血中可檢出HEV IgG，但未檢測到HEV IgM及HEV RNA，未觀察到明確母嬰傳播。

我國近年來已轉為HEV-4為主的散發流行。2017年秦皇島地區妊娠合并HEV感染的一項研究發現，HEV感染孕婦的ALT水平比未感染孕婦的更高，卻未觀察到肝衰竭及死亡。但HEV感染與產科并發癥顯著有關：先兆早產、胎膜早破及先兆流產等妊娠不良結局發生率在HEV IgM陽性產婦中為33.3%（8/24），在HEV IgM及IgG均陽性的產婦中高達72.2%（13/18）。其中1名產婦檢測出HEV RNA，為基因4a型［20］。一項關于上海2009—2020年HEV感染育齡婦女（包含妊娠和非妊娠者）的研究顯示，住院的HEV感染孕婦中有85.23%無明顯臨床癥狀，未觀察到肝衰竭和死亡；但有高達42.99%的妊娠不良結局，包括早產和死產［21］。

3 妊娠合并戊型肝炎患者重癥化相關機制

妊娠合并戊型肝炎重癥化的機制極為復雜，與宿主機體內免疫失衡、炎癥反應、免疫應答等相關，此外孕期激素水平變化、營養不良等原因也可能參與了重癥化的過程（圖1）。在免疫方面，可能的原因包括以下幾個方面。

圖1 妊娠合并戊型肝炎患者重癥化相關機制假說圖Figure 1 Hypothesis of mechanism related to severe hepatitis E in pregnancy

（1）TH1/TH2平衡漂移。懷孕本身就會使母體的免疫系統產生變化，這些變化是為了保護胚胎和后來的胎兒免受強大的母體免疫系統的影響。即使沒有感染HEV，正常母體也會抑制由T淋巴細胞介導的細胞免疫作用，包括以TH1為主的免疫反應會轉移至以TH2為主的免疫反應，抑制巨噬細胞活化，進而保護胎兒［22］。TH2平衡漂移現象也見于HEV急性感染與HEV急性肝衰竭的患者，并且TH2平衡漂移被認為與HEV感染的重癥化有關［23］。但當孕婦感染HEV時，TH2平衡漂移的程度會比健康孕婦或HEV非妊娠病患更明顯［24］。此外，無論是否妊娠，HEV相關肝衰竭患者的HEV IgM及IgG滴度明顯高于輕癥患者，提示體液免疫過強可能導致病情加重［22］，而向TH2平衡漂移也會上調部分體液免疫功能，進一步惡化病情。另一方面，感染HEV的孕婦更是有明顯的CD4+T淋巴細胞水平和CD4+/CD8+T淋巴細胞比值下降、CD8+T淋巴細胞水平升高，可能導致抗病毒能力減弱［25］。

（2）炎癥反應。在整個妊娠期，抗炎和促炎的細胞因子平衡非常重要。相較未感染HEV的孕婦或感染HEV的普通人群，HEV感染的孕婦體內炎癥因子TNF-α、IL-6、IFN-γ、TGF-β1更高，尤其是出現妊娠不良結局者增高［26］。最近一項研究［27］顯示記憶干T淋巴細胞（TSCM）過度產生促炎細胞因子可能對HEV感染孕婦重癥化發病機制有重要影響，進一步表明細胞因子風暴在HEV感染孕婦中的作用。

（3）免疫反應中的宿主因素。發生戊型肝炎相關肝衰竭的妊娠女性中，Toll樣受體3及其下游信號分子（如MYD88、IRF3、IRF7等）水平更低［4］，單核-巨噬細胞功能受損，對HEV的固有免疫觸發不足。NF-κB存在于多種免疫細胞中，密切參與固有免疫及獲得性免疫。孕婦體內NF-κB表達下調，而在發生HEV相關肝衰竭的孕婦中觀察到NF-κB的組分p65的缺乏［25］。

其他可能參與重癥化的因素，包括激素水平［28-29］：感染HEV的孕婦體內雌激素及其受體ESR1α和ESR2β水平顯著高于未感染HEV者；感染者中，妊娠不良結局（早產、低出生體質量嬰兒和死產）的孕婦雌激素水平較結局良好的孕婦更高。此外，營養不良亦是導致圍產期不良結局的可能因素［30］。

4 治療及預后相關因素

目前尚無抗HEV藥物獲批治療妊娠合并戊型肝炎。利巴韋林、聚乙二醇干擾素等對嚴重急性戊型肝炎或慢加急性肝衰竭的患者可能有效，但有明確的致畸毒性，在妊娠女性中使用受限。目前臨床治療仍以肝炎及肝衰竭的綜合對癥支持治療為主。若妊娠合并重癥戊型肝炎，還需根據孕產婦及胎兒情況選擇適當時機終止妊娠［31］。故對于妊娠合并戊型肝炎，應首先考慮預防。中國已批準了HEV疫苗，該疫苗可預防有癥狀性急性肝炎，可避免因急性肝炎引起的膽汁淤積、肝功能異常甚至肝衰竭等高危因素的發生。故建議妊娠前接種疫苗。

近來戊型肝炎患者腸道菌群變化的研究也越來越受到關注。研究表明腸道菌群失調與HEV感染、急性戊型肝炎患者的HEV病毒載量顯著相關。γ-變形菌的豐富度不僅能區分急性戊型肝炎患者和健康人，更能預測急性戊型肝炎的嚴重程度［32］。由于藥物治療對孕婦戊型肝炎患者有許多限制，因此改變腸道菌群或許是緩解孕婦戊型肝炎重癥化的主要方式之一，值得未來進一步深究。

及時識別出預后欠佳的孕婦非常重要，臨床上相對易獲得的預后相關因素的指標有：（1）血生化。孕婦膽汁淤積容易引起胎兒宮內窘迫、早產、低體質量嬰兒甚至胎死宮內。同樣，在妊娠合并戊型肝炎者中，妊娠結局不良的孕婦血清總膽紅素、直接膽紅素及膽汁酸水平較結局良好者更高［21］。（2）激素水平。雌激素、黃體酮和人絨毛膜促性腺激素水平升高明顯者可能提示妊娠結局不良［28-29］。（3）HEV病毒載量。HEV感染者中，妊娠女性血清HEV RNA載量高于未妊娠女性，在妊娠期婦女中肝衰竭患者又高于未發生肝衰竭者。高病毒載量可能提示預后不良［4］。（4）HEV基因型?；?型感染的孕婦預后差、妊娠結局不良，而其他型別尤其是3型致病能力弱?；?型感染孕婦自身結局良好，但其胎兒/新生兒結局可能不良。（5）免疫指標。CD4+T淋巴細胞水平下降、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值下降、CD8+T淋巴細胞水平升高提示孕婦感染HEV后肝炎可能較重甚至發生肝衰竭［25］，炎癥因子TNF-α、IL-6、IFN-γ、TGF-β1等升高則提示妊娠結局不良［26］。

宿主代謝物的動態變化可能影響肝臟疾病的發展，已有研究發現健康人、急性戊型肝炎患者、戊型肝炎相關急性肝衰竭患者之間的血清代謝物有顯著差異。代謝物的動態變化不僅與急性HEV感染和嚴重程度有關，某些代謝物的血清濃度甚至可預測戊型肝炎相關急性肝衰竭的預后，例如甘氨膽酸（glycocholic acid）、?；悄懰幔╰aurocholic acid）、甘氨脫氧膽酸（deoxycholic acid glycine conjugate）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid）等代謝物［33］，這為預測肝損害提供了新的方法。

結合多個預后因子的預測模型，在預測戊型肝炎患者重癥化與死亡率方面的準確率，顯然比僅考慮個別單一預后因子更為完整。例如針對戊型肝炎患者重癥化的HEV-LFS，此模型包含了膽堿酯酶、尿素氮、血小板、國際標準化比值，可精準預測戊型肝炎肝衰竭的嚴重度［34］。另一個針對戊型肝炎患者的預測模型則結合了尿素氮、中性粒細胞淋巴細胞比值、γ-谷氨酰轉肽酶、膽紅素、國際標準化比值、白蛋白、肌酸酐等7個預后因子，可精確預測戊型肝炎重癥化患者的1周、1個月、3個月的整體存活率［35］。這些預測模型所考慮皆為非侵入性指標，在臨床使用上方便可行，對于早期發現重癥患者并早期治療也非常有幫助。

5 總結及展望

在流行HEV-1及部分流行HEV-2的國家，妊娠合并戊型肝炎極易重癥化并導致孕婦肝衰竭甚至死亡，同時可導致妊娠不良結局。在HEV-3流行地區，妊娠合并戊型肝炎結局通常良好。目前中國已轉為以HEV-4為主的散發流行，部分地區妊娠女性的HEV IgM陽性率可達3.32%。有研究顯示我國妊娠合并戊型肝炎后孕產婦結局通常良好，但有較高的妊娠不良事件率，包括早產及死產等。因此需高度重視妊娠期HEV感染篩查及預后評估。建議對我國HEV流行率較高地區的妊娠女性，或合并基礎肝病（如慢性HBV或HCV感染、脂肪肝等）、肝功能異常的妊娠女性，常規篩查是否有HEV感染。由于HEV IgM出現周期短、可能出現假陽性［36］，建議同時完善HEV IgM及IgG聯合診斷并監測IgG滴度變化?，F有檢測HEV抗體的方法在特異性和敏感性方面存在顯著差異，免疫抑制的慢性HEV感染者甚至可能檢測不到HEV抗體［37］。雖然HEV RNA檢測才是診斷金標準，但目前HEV RNA檢測陽性率不高，這是因HEV RNA檢測主要使用逆轉錄PCR核酸擴增技術，若操作不當或相關樣本保存條件不佳，容易導致假陽性或假陰性結果［37］。血清HEV抗原檢測可輔助診斷急性和慢性HEV感染，其靈敏度和特異度也較高，與HEV RNA檢測有良好的互補性［38］。此外，尿液中HEV抗原陽性也是HEV現癥感染的證據之一［39］，尿中抗原出現較血液中更早并且陽性時間持續更久［40］，尿液HEV抗原檢測也可作為診斷手段。因此，對于妊娠女性HEV感染的診斷，建議以血清學HEV抗體與抗原檢測為主。但若血清學陰性，且肝功能異常原因不明的妊娠女性，建議有條件完善HEV RNA檢測。

已診斷HEV感染的妊娠女性，建議檢測血生化、激素水平、HEV RNA定量及基因型、T淋巴細胞亞群及炎癥因子檢測評估預后。上述指標中，大部分醫院都已常規開展血生化、激素水平檢測，一些大型醫院亦可進行T淋巴細胞亞群及炎癥因子檢測。但由于戊型肝炎目前散發為主、大部分患者預后良好，目前費用及技術水準要求較高的HEV RNA檢測在我國醫院并不普及?？紤]到一些特殊人群（如妊娠、腫瘤、器官移植、免疫抑制人群等）合并戊型肝炎可能出現嚴重后果，且HEV RNA定量與評估預后有關，希望將來病毒核酸檢測能更多地應用于臨床。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：鐘曼華完成論文撰寫及文獻資料分析；王靜月參與文獻資料分析整理；黃緣指導并修改論文。