功能磁共振成像在帕金森病患者四肢聯動訓練時腦功能活動區的協同作用研究

帕力丹木·吾買爾，阿里木江·阿卜杜凱尤木，維克拉木江·祖農，艾潔爾古麗·麥合蘇木，戴國朝

0 前言

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是臨床常見的神經系統疾病，為老年人最常見的錐體外系疾病。隨著我國人口的老齡化，PD 的發生率不斷增加，據估計，到2030年，我國PD患者將達到500萬例[1]，給國家和患者帶來沉重的社會和經濟負擔。PD 的主要臨床特征為運動癥狀，包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常等，此外還可伴有非運動癥狀，如抑郁、二便異常、認知障礙及睡眠紊亂等, 隨著疾病程度的進展，臨床癥狀會逐漸加重以及并發癥的出現，如藥物療效減退、“開關”現象等。康復訓練配合藥物治療是PD患者治療的重要干預方法，四肢聯動訓練是其中之一。四肢聯動訓練可以同時刺激上下肢的運動功能從而改善患者各關節活動 ，使上下肢協調運動，相關研究報道四肢聯動訓練可改善PD患者四肢協調性運動，提高了患者的耐力、平衡能力及行走能力[2-3]。該領域研究較多，但受限于檢查與試驗設計的難度，現沒有應用功能MRI（functional MRI,fMRI）探討四肢聯動訓練對PD 患者的作用機理的研究，使得該領域的研究缺乏連貫性。本研究旨在通過采用fMRI 在PD 患者四肢聯訓練時腦功能活動區的協同作用進行研究，明確PD 患者四肢聯動訓練時腦功能活動區的協同作用情況和干預機制，從而指導臨床治療干預，提高四肢聯動訓練效果，改善療效和患者生存質量。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經過喀什地區第一人民醫院倫理委員會批準（批準文號：2021-86），全體受試者均簽署知情同意書。本研究前瞻性納入我院2021 年4 月至2023 年2 月PD 患者50 例為病例組，并以同期基線資料匹配的健康查體志愿者30 例為對照組。病例組納入標準：（1）符合英國腦庫帕金森病診斷標準[4]，非繼發性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征；（2）疾病的嚴重程度依據Hoehn-Yahr分級量表為1.0～1.5 級，認知功能正常或輕度認知功能障礙（依據蒙特利爾認知評估量表[5]評分大于或等于21）；（3）自愿入組，均簽署知情同意書。病例組排除標準：（1）既往有顱腦炎癥、外傷史、手術史等；（2）合并血管性、腫瘤性、感染、藥物、中毒、甲亢、動脈硬化及外傷以及其他神經變性疾病患者；（3）合并阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥等神經系統疾病者；（4）存在磁共振掃描禁忌及不能配合檢查的患者。對照組納入標準：（1）既往體健，一般檢查及神經功能檢查無異常；（2）自愿入組，均簽署知情同意書；（3）T2WI及T2 液體衰減反轉恢復（T2 fluid attenuated inversion recovery, T2 FLAIR）信號正常，或者輕度異常者（T2 FLAIR 有輕度白質疏松改變，Fazekas量表1級）。對照組排除標準：（1）既往神經精神疾病及功能性疾病，具有遺傳病史、腦部炎癥、腫瘤、外傷史、手術史、吸毒、酗酒史；（2）存在磁共振掃描禁忌及不能配合檢查的患者。本研究中病例組和對照組受試者均為右利手。

表1 研究對象一般資料Tab.1 Baseline data of research subjects

1.2 干預方法

患者均根據帕金森病基層診療指南（2019）進行PD 藥物治療，并進行四肢聯動訓練干預，對照組亦進行四肢聯動訓練。在試驗開始之前，讓受試者在安靜的環境中休息5 min 以放松。休息后進入檢查室并平臥于檢查床上，頭部置于顱腦線圈內并以海綿墊加以固定，減少受試者的頭部運動。試驗過程中所有受試者保持清醒并執行運動任務。運動任務設置為雙上肢的伸縮運動和雙下肢的蹬踏運動。輔助試驗人員通過腦功能刺激一裝置指導受試者進行運動和休息。具體試驗方案為：使用E-prime 3.0 軟件（Psychology Software Tools Inc., Pittsburgh,PA）進行組塊設計，由4個靜止休息狀態A（每個40 s）和4 個運動任務狀態B（每個40 s）組成，靜息狀態和任務狀態交替進行共4 組（AB、AB、AB、AB）。通過美德醫療（深圳）磁共振兼容顯示系統將靜息狀態A（屏幕顯示為黑底白字“+”）和任務狀態B（屏幕顯示黑底白字“開始進行四肢聯動”）的提示通過電腦傳輸至掃描間屏幕，并由投線圈前方的鏡子反射進入受試者視野進行靜止和運動控制。休息開始至運動結束，時間共320 s。

1.3 檢查方法

兩組均采用西門子3.0 T MAGNETOM Skyra 核磁共振成像系統進行檢查。矢狀面、冠狀面及橫軸面T1WI 選取自旋回波序列，TR 440 ms，TE 11 ms，矩陣256×224，FOV 24 cm×24 cm 或22 cm×22 cm，層厚6 mm 或5 mm，層間距3.0 mm 或2.5 mm；T1WI 采用快速擾相梯度回波序列，TR 11.1 ms，TE 4.2 ms，矩陣256×128，FOV 22 cm×22 cm，層厚1.5 mm，層間距0 mm，掃描時間3 min 12 s；采用血氧合水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）法并應用激發回波平面成像梯度回波序列，TR 2 000 ms，TE 60 ms，矩 陣64×64，FOV 22 cm×22 cm，層厚5 mm，掃描時間5 min 20 s，共掃描160個時間點。

1.4 圖像處理

fMRI 數據預處理在安裝有Matlab 2020 及SPM 12 件的計算機上進行。首先對數據進行預處理，主要過程包括：數據轉換，時間點去除，時間層校正（slice timing），頭動校正（motion correction）及對齊（realign），結構功能像對齊（co-register）及結構像分割（segmentation），空間標準化（normalization）及高斯平滑（smooth）。對于預處理的數據，如果頭動大于2 mm和2°，則認為該受試者運動幅度過大，排除該被試（共排除PD 患者5 例，健康對照者1例）。對符合要求的受試者數據進行一階分析與二階分析。一階分析：利用一般線性模型（GLM）進行一階建模分析，得到個體水平的統計結果。二階分析：利用雙樣本t檢驗對個體結果進行組間統計，并進行多重比較（false discovery rate,FDR）校正，得到最終激活差異圖。

1.5 統計學方法

使用的統計軟件SPSS 21.0，計量資料采用均數±標準差表示，數據滿足正態性，獨立組間比較采用t檢驗；計數資料采用例（%）表示，組間比較采用卡方分析；P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

50 例PD 患者與30 例健康志愿者納入研究。兩組受試者在性別、年齡和受教育年限方面差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 觀察比較兩組興奮區域情況

2.2.1 對照組腦fMRI分析結果

健康對照組做四肢聯動運動時，經過單樣本t檢驗及FDR校正后，和基線水平相比，大腦顯著激活區主要有雙側初級感覺運動皮層（sensorimotor cortex,SM1）、左側輔助運動區（supplementary motor area,SMA）、右側丘腦、右側島葉、左側顳上回及左側頂下小葉（表2，圖1）。

圖1 對照組做四肢聯動時激活的腦區。Fig.1 Brain regions activated during limb linkage in the healthy control group.

表2 對照組做四肢聯動時激活的腦區參數Tab.2 Brain regions activated during limb linkage in the healthy control group

2.2.2 病例組腦fMRI分析結果

病例組做四肢聯動運動時，經過單樣本t檢驗及FDR 校正后，和基線水平相比，大腦顯著激活區主要有右側SM1、左側SMA、右側島葉、左側顳上回及左側頂下小葉（表3，圖2）。

圖2 病例組做四肢聯動時激活的腦區。Fig.2 Brain regions activated during limb linkage in the Parkinson's disease group.

表3 病例組做四肢聯動時激活的腦區參數Tab.3 Brain regions activated during limb linkage in the Parkinson's disease group

2.2.3 對照組與病例組腦fMRI對比分析結果

與對照組對比，PD 患者做四肢聯動運動時，大腦顯著激活減弱的區域有左側SMA，右側島葉及左側顳上回，而激活增強的區域有右側SM1（表4，圖3、4）。

圖3 做四肢聯動時病例組較對照組激活減弱的腦區。Fig.3 Brain regions with reduced activation in the Parkinson's disease group compared to the control group during limb linkage.

3 討論

在本研究中我們應用任務態fMRI技術觀察了右利手PD患者與基線資料一致的健康志愿者在四肢聯動訓練時相關腦區激活狀況。已有較多的研究報道了四肢聯動訓練在PD患者治療中的作用，然而，沒有關于四肢聯動訓練對PD患者腦功能的中文研究。我們首次用fMRI 技術探討了該療法的干預機制，這項研究將為四肢聯動訓練的可行性和有效性提供證據，有助于指導臨床進一步合理治療。

BOLD-fMRI 掃描時干擾因素較多，信號強度受運動頻率和強度的影響，因此需要加以控制。我們在正式試驗之前對所有受試者進行模擬訓練，使患者充分理解試驗內容，訓練時運動強度與頻率與正式試驗相同，保證了所有受試者之間運動任務難度一致。使得試驗的可靠性增加。除此之外，右利手和左利手群體運動、本體感覺和語言網絡等存在連接差異模式，我們在本研究中選取了右利手患者與志愿者作為受試者。再者，受限于PD 患者掃描期間的配合程度，我們納入了認知功能正常或者輕度認知功能障礙的PD患者，保證了該試驗的順利完成。

3.1 健康志愿者四肢聯動時腦功能激活區

本研究結果顯示，健康志愿者在做四肢聯動運動時，雙側SM1、左側SMA、右側丘腦、右側腦島、左側顳上回及左側頂下小葉顯著激活。我們的研究結果跟以往的研究結果一致[6]。SM1主要位于中央前回，是感覺運動功能網絡的高級控制中樞，在注意力、運動學習、運動鞏固、運動抑制、體動反應和運動意象中起著關鍵作用。SMA位于布羅德曼6區（Brodmann6）的上方中部，主要位于扣帶回前部到中央前溝區域，是運動規劃和執行的關鍵結構，參與運動的學習、計劃、預備、啟動、產生等。丘腦是感覺的高級中樞，是最重要的感覺傳導接替站[7-9]。除嗅覺外，來自全身各種感覺的傳導通路均在丘腦內更換神經元，然后投射到大腦皮質。島葉位于大腦外側溝深處，參與處理傳入大腦的內臟感覺、內臟運動、前庭覺、注意、疼痛、情緒、語言、運動等[10-13]。顳上回是聽覺的皮層中樞，顳上回后部是感覺性語言中樞[14]。頂下小葉主要負責協調精細運動[15]。上述這些大腦區域涉及運動任務，本體感覺過程，復雜協調任務的計劃以及本體感覺無意識方面的協調[16]。

3.2 PD患者較健康志愿者激活減弱腦區

與健康志愿者相比，PD 患者做四肢聯動運動時，腦激活的范圍與強度有所差異。這其中PD患者的左側SMA、右側島葉及左側顳上回的激活強度比健康志愿者明顯減弱。PD目前的致病原因尚不完全清楚，但是通常被廣泛認可的病理學機制是路易體沉積導致黑質多巴胺神經元凋亡所致[17]。在探究PD的過程中，紋狀體-丘腦-皮層環路（striatal-thalamo-cortical loop, STC loop）的功能異常逐漸被接受[18]。本研究健康志愿者丘腦顯著激活，而PD 患者丘腦未激活一定程度上驗證了STC loop 受損的理論（丘腦），也同既往靜息態fMRI 的研究結果一致[19-20]。此外，STC loop 中，SMA 通過丘腦連接大腦基底節區。SMA 的激活在PD 患者中顯著減弱亦能證實STC loop 受損這一理論。研究表明，STC loop 中包括了直接通路與間接通路，且兩類通路之間相互作用。其中，直接調節通路表現為：黑質致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）釋放多巴胺，并作用于紋狀體D1 受體，從而直接抑制蒼白球內側區（internal globus pallidus, Gpi）與SNpr 間的活動。而間接通路表現為：多巴胺與D2 受體結合，對Gpi 產生抑制作用，進而經丘腦底核產生Gpi-SNpr 抑制效果[21-23]。最終，二者共同作用導致Gpi-SNpr 對丘腦的抑制減少，使運動皮層的激活及運動活動增加[24-25]。PD患者的黑質多巴胺神經元缺失，導致相應通路變性，進而造成PD 患者的行動遲緩，行動障礙及體態不穩等癥狀[26]。本研究PD 患者丘腦及SMA 區相應大腦活動的減弱，與上述理論基礎吻合。

3.3 PD患者較健康志愿者激活增強腦區

與健康志愿者相比，PD 患者做四肢聯動運動時右側SM1 額激活強度比健康志愿者顯著增強。四肢聯動任務可有效增強PD患者上下肢的力量和軀干的肌肉力量，改變患者由于疾病導致的不良姿勢及體態[27-29]。本研究結果顯示，在經過四肢聯動訓練后，PD 患者的SM1 區相對健康志愿者，呈現顯著增強的趨勢，這一結果與YU 等[30]的結果一致。這表明，四肢聯動能代償性地改善運動皮層的功能。此外，UNDERWOOD 等[31]從神經刺激（經顱磁刺激、深度腦刺激）及神經電生理（經顱直流電刺激）的角度，進一步證明了SM1 區可作為改善PD 患者疾病程度的靶向腦區。

此外，盡管本研究結合四肢聯動訓練及任務態fMRI揭示了SM1的代償性功能，但仍然存在一定的局限性。首先，受限于PD患者在掃描期間的配合程度，本研究納入的被試數量較少。后續研究需要進一步擴大樣本量，同時進行亞組區分，進一步深化對代償機制的討論。其次，我們在本研究中沒有對PD 患者進行動態觀察，在以后的研究中將在不同的時間點采集影像學與臨床數據，縱向觀察四肢聯動訓練對PD 患者的遠期影響。最后，隨著MRI 技術的不斷發展，多模態影像學研究（如代謝技術，灌注技術等）越來越多地用于PD 的研究[32-35]。后續研究可結合分子影像技術、形態學分析等方法進一步探索PD 的病理學機制。

4 結論

綜上所述，本研究利用四肢聯動訓練結合任務態fMRI，觀察到PD 患者初級運動功能區功能的代償性增強，這對PD患者康復治療具有理論指導意義。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：帕力丹木·吾買爾、阿里木江·阿卜杜凱尤木參與選題和設計；帕力丹木·吾買爾和艾潔爾古麗·麥合蘇木對試驗結果進行了分析，撰寫論文并進行修改；阿里木江·阿卜杜凱尤木和維克拉木江·祖農采集數據并進行分析；戴國朝參與選題并對論文進行了審閱和指導，對稿件重要內容進行了修改；帕力丹木·吾買爾獲得了新疆維吾爾自治區自然科學基金的資助；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。