靜息態(tài)功能磁共振成像在輕度創(chuàng)傷性腦損傷研究中的應用

曾哲，羅琳，陳強

0 前言

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）是一種創(chuàng)傷性腦結構損傷或由外力引起的其他腦功能改變的損傷，是國內外導致死亡和殘疾的主要原因之一，其中80%～90%的TBI 患者為輕度[1]。根據臨床經驗和研究報道，輕度創(chuàng)傷性腦損傷（mild traumatic brain injury, mTBI）可劃分為急性期[6±3（1～11）天]、亞急性期[36±13（25～88）天]以及慢性期[198±26（137～266）天][2]。mTBI又稱腦震蕩，其特征是在受傷后的最初幾周內出現認知和情緒缺陷[3-4]，大多數mTBI 患者的癥狀會在3～6 個月后消退，然而有研究發(fā)現20%～30%的患者存在腦震蕩后綜合征（postconcussion svndrome, PCs），即存在3 個或更多癥狀，且這些癥狀持續(xù)時間超過3 個月[5]。由于mTBI 患者的腦組織微結構受損，使用傳統(tǒng)的影像學技術，如CT 和常規(guī)MRI 進行評估時，假陰性率較高。因此，mTBI 常被貼上“無聲流行病”的標簽。先進的MRI 技術在mTBI 損傷檢測和預后預測方面具有巨大的潛力，包括功能MRI（functional MRI, fMRI）、磁敏感加權成像、彌散張量成像、灌注成像和磁共振波譜等[6]。fMRI以其可重復性強、無輻射及空間分辨率高等優(yōu)點，越來越受到眾多研究者的青睞。根據掃描過程中是否執(zhí)行具體任務可劃分為任務態(tài)fMRI和 靜 息 態(tài)fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）。rs-fMRI 可以反映大腦在靜息狀態(tài)下不執(zhí)行任何特定任務時的活動，可以揭示mTBI 可能導致的認知障礙。即使在結構成像沒有明顯異常情況下，rs-fMRI也可以檢測腦功能的異常[6]。LUNKOVA 等[7]的研究表明，rs-fMRI 在mTBI 研究中顯示出有前景的結果，顯示了腦震蕩后大腦的功能變化，并可能具有預測未來認知功能下降的能力。rs-fMRI 的分析方法可分為兩類：一類是基于自發(fā)血氧水平依賴（blood oxygen level dependent, BOLD）信號局部特征的分析，包括低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、分數ALFF（fractional ALFF,fALFF）以及局部一致性（regional homogeneity,ReHo）的測量；另一類是測量不同大腦區(qū)域之間的功能關系，這一過程通常被稱為功能連通性（functional connectivity, FC）分析[8]。包括fALFF和ReHo在內的測量已被證明為描述rs-fMRI 數據的區(qū)域特性提供了穩(wěn)健可靠的生物標志物。然而，以往的研究中關于rs-fMRI指標的發(fā)現不一致，這可歸因于多種原因，如疾病的階段和嚴重程度、損傷后納入研究的時間、樣本量和異質性人群、損傷部位和損傷機制[9-10]。雖然這些發(fā)現不盡相同，但rs-fMRI 指標確實已經為研究腦損傷可能的神經生理機制提供了參考[11]。本文重點介紹了rs-fMRI 基于體素的指標分析在mTBI 患者中的效用，并歸納總結了每種指標的優(yōu)缺點，為未來的研究提供方向。

1 ReHo

ReHo 是研究各種神經心理疾病的病理生理學常用分析方法之一[12]。ReHo 分析側重于區(qū)域內時間序列的相似性，ReHo 描述了給定體素的神經活動與相鄰體素區(qū)域活動步調的一致性。作為一種基于數據驅動的方法，它不需要提前勾畫感興趣區(qū)，因此具有良好的可重復性。ReHo 作為局部短距離連通的測量指標，可用于測量mTBI 導致的局部區(qū)域損傷[13]。采用低頻波動范圍內的肯德爾一致性系數（Kendall coefficient of consistency, KCC）計算ReHo 值，ReHo 值越高，表明局部腦活動的相干性和中心性越強。KCC已被用于fMRI中給定的簇的純化，ZANG等[14]提出了一種基于ReHo 的新方法，該方法使用KCC，以一種基于體素的方式來度量給定體素的時間序列與其最近鄰的時間序列的相似性，最終得出結論：ReHo方法可以作為模型驅動方法的補充，有助于揭示人腦功能的復雜性。ReHo 似乎對恒定的事件相關血流動力學反應不那么敏感。然而，它的主要優(yōu)勢是能夠檢測到模型驅動方法未能發(fā)現的不可預測的血流動力學響應。這種不可預測的血流動力學反應可以幫助我們理解人腦功能的高度復雜性。要了解ReHo背后的神經機制，還需要做更多的工作。

ReHo 改變在mTBI 患者研究中存在異質性。在MEIER 等[15]的研究中，患運動相關腦震蕩的成年人默認模式網絡（default mode network, DMN）前部的ReHo 增加，DMN 在持續(xù)的認知過程中起著重要作用。而在ROSENTHAL 等[16]的研究中，mTBI 患者左側島葉的ReHo 顯著減少。腦島是突顯網絡（salience network, SN）中的一個重要節(jié)點，在定向注意、功能適應性和相互感覺意識中起著重要作用，可能在腦震蕩中起關鍵作用。雖然這些ReHo 的改變與mTBI后病理生理機制之間的關聯(lián)尚未完全被闡明，但急性mTBI 患者的ReHo 降低可能與執(zhí)行功能能力的降低有關，而慢性mTBI 患者中較高的ReHo 值可能是由較大的神經活動和局部神經元FC 引起的，這些神經元FC與向其他腦區(qū)傳輸信息和增加區(qū)域之間的局部連通性有關。這種現象可能是由神經可塑性和對損傷的代償機制造成的，損傷與更差的認知能力相關，反映了疾病發(fā)展過程中的損傷和不適應[17]。未來還需要繼續(xù)開展大規(guī)模的多中心縱向研究，明確mTBI后ReHo變化與病理生理機制的關系。

2 ALFF及fALFF

ALFF及fALFF均描述單個體素區(qū)域的活動強度，與區(qū)域神經活動成正比。既往研究表明，ALFF 反映了大腦區(qū)域中自發(fā)神經元活動的強度，這種活動可以用來反映mTBI 患者在靜息狀態(tài)下的大腦功能障礙[16,18-19]。急性mTBI 患者的自發(fā)神經活動減少可能與情緒和認知障礙有關，額葉和扣帶回的ALFF 降低可能導致mTBI 后整體認知和工作記憶更差[20]，而當一些腦區(qū)顯示ALFF增加時可能表明存在功能性補償機制[21]，以保護損傷后的功能。ALFF的計算需要先從預處理數據中去除線性漂移，通過帶通濾波器濾波出低頻信號，將每個體素的時間序列變換到頻域，然后得到功率譜；再通過對變換后的功率譜進行平方根和傅里葉變換（Fourier transform, FT）來處理低頻信號，每個頻率的較低振幅平均值代表每個腦區(qū)的活性[17]。大多數研究只計算了典型頻帶（0.01-0.08 Hz）的ALFF，ZHAN等[18]額外計算了慢4頻帶（0.027-0.073 Hz）和慢5頻帶（0.010-0.027 Hz）的ALFF，他們的結論是急性mTBI患者自發(fā)性腦活動異常存在于額葉以及與整合、感覺和情緒相關的腦區(qū)，慢4 頻段能較好地檢測不同腦區(qū)的自發(fā)性神經元活動異常。這些發(fā)現可能有助于更好地理解急性腦外傷的局部神經精神病理學。未來的研究應該在測量mTBI患者的固有腦活動時考慮到頻段。

fALFF 亦是研究各種神經心理疾病病理生理學的常用分析方法之一[22-23]。fALFF是一種基于快速傅里葉變換（fast FT, FFT）的低頻波動振幅指標，定義為低頻BOLD 信號波動功率的相對貢獻，假設其反映了神經活動的幅度[24]。研究表明，fALFF 通常發(fā)生在皮質區(qū)，而非皮層下區(qū)域。fALFF 還與皮質區(qū)域的代謝增加有關。腦皮質區(qū)較高的fALFF和代謝可被解釋為創(chuàng)傷患者對損傷的潛在代償反應[25]。fALFF的計算首先需要進行空間平滑，然后使用FFT 將rs-fMRI 信號的時間歷程轉換為頻域，測量功率譜的平方根，并在0.01～0.08 Hz 域內取平均值。最后測量體素水平的fALFF值，即低頻頻段（0.01-0.08 Hz）與全頻段（0-0.55 Hz）功率的比值。ZOU 等[26]通過兩組的fALFF 分析得到的t檢驗結果顯示，DMN 的大腦區(qū)域的fALFF 顯著高于大腦其他區(qū)域。另外有研究報告mTBI和輕度認知障礙患者休息時多個顳、枕區(qū)fALFF活性升高[18]。這些研究者提出，枕葉區(qū)域作為視覺大腦網絡的一部分，在靜息狀態(tài)時是活躍的，這可能與無意識地處理視覺圖像和在靜息狀態(tài)掃描過程中體驗創(chuàng)傷的心理圖像有關。

fALFF 的概念源于靜息狀態(tài)下大腦區(qū)域的自發(fā)活動強度，fALFF 方法可以選擇性地抑制來自非特定大腦區(qū)域的偽影，同時利用其信號在頻域的明顯特征，增強來自與大腦活動相關的皮層區(qū)域的信號，因此，fALFF對生理噪聲的敏感性低于ALFF，其檢測自發(fā)腦活動的敏感度和特異性高于ALFF[17]。值得注意的是，在灰質區(qū)域，ALFF 測量比fALFF 具有更高的重測可靠性，而在血管和腦室附近更容易受到可能的人為因素的影響[26]。有研究表明，一些不屬于DMN的腦區(qū)，如顳頂葉區(qū)和中央前回，也表現出顯著較高的fALFF，這可能是當前fALFF分析的一個潛在限制。目前，兩種測量方法（ALFF 和 fALFF）中哪一種更適合組間研究尚不清楚，未來還需要更多的研究來闡明。

3 FC

FC定義為功能連接的網絡集線器之間BOLD信號的時間相關性[9]。分析區(qū)域之間時間序列的相似性是衡量兩個腦區(qū)之間是否存在FC異常的重要分析方法。mTBI 與整個康復過程中功能網絡連接的變化有關，mTBI后FC將伴隨著病程的進展而發(fā)生改變，在急性mTBI 患者中，功能性斷開和認知障礙測量之間的相關性也被發(fā)現。在非損傷腦中的功能網絡組織以最佳的方式連接，以平衡網絡代謝成本和處理效率。因此，FC-MRI 方法有可能提供有關整合神經網絡的關鍵信息，該神經網絡控制著由mTBI 引起的運動和認知障礙[27]。如今，有多種分析方法來量化靜息態(tài)FC，每種方法都對數據解釋有影響。常用的兩種方法包括感興趣區(qū)FC 和獨立成分分析（independent components analysis, ICA）[9]。種子點到體素分析計算網絡節(jié)點之間的FC，ICA 執(zhí)行體素到體素水平分析評估全腦的連通性[28]。種子點到體素的相關研究通常針對三種大規(guī)模的靜息態(tài)腦網絡分析，即DMN、SN 和額頂葉網絡（frontoparietal network, FPN）[29]。FC 的變化與mTBI 患者的創(chuàng)傷后認知障礙相關，主要集中在DMN。在IRAJI 等[30]的DMN 研究中，扣帶回后部和楔前區(qū)域的FC減少，丘腦、海馬體和杏仁核等大腦區(qū)域之間的FC增加；據推斷，丘腦中異常的半球間功能通信會導致整合來自多種感覺模式的信息和抑制外來感覺輸入的能力喪失，因此可能導致mTBI 后的持續(xù)抱怨。與之不同的是，D'SOUZA 等[31]的研究指出靜息狀態(tài)下大腦網絡的變化會隨著時間的推移而改善，但任何區(qū)域的FC并沒有增加。由此，在某些種子點區(qū)域和其他皮質區(qū)域之間的FC增加和減少這兩個方面產生了一些相互矛盾的結果。這意味著所選的特定分析方法對報告的結果有很大影響，并且必須始終在特定方法的背景下解釋結果。相對而言，ICA 是一項很有吸引力的技術，因為它可以很容易地識別不受節(jié)點邊界限制的區(qū)域內FC，可以減少使用基于種子的技術時可能出現的模式的異質性[32]。GILMORE 等[33]在一項研究中使用了ICA 技術，發(fā)現視覺網絡FC 下降，大量存儲的信息被認為與視覺過程有關，因為該網絡用于整合傳遞給更高階執(zhí)行功能的感官信息。最后，盡管ICA在揭示不受約束的大腦連接方面有優(yōu)勢，但它不能揭示網絡間相互作用的方向性。有研究證明在mTBI 后的急性期，靜態(tài)內和靜態(tài)間功能網絡的連通性存在廣泛早期變化。這些網絡相互作用可以提供一種評估和預測mTBI后認知障礙的有效方法，并有助于我們理解mTBI 后認知障礙的神經機制。

mTBI 患者功能網絡的連通性改變發(fā)生在整個大腦，包括大規(guī)模網絡FC 的增加和減少[34]，分別被稱為超連通性和低連通性，超連通性被認為反映了功能網絡中斷后募集額外的神經資源來實現通信，可能作為損傷后的一種保護或代償機制[3]。未來，使用多種分析方法聯(lián)合量化mTBI 患者靜息態(tài)FC 將有助于更好地理解mTBI急性期認知障礙的神經病理生理機制，并在一定程度上有助于診斷和評估患者認知障礙的程度和恢復情況。

4 小結與展望

本文重點介紹了rs-fMRI 基于體素的指標分析在mTBI 患者中的效用。rs-fMRI 顯示了mTBI 后的腦功能變化，可能具有預測后期認知功能下降的能力，在mTBI 研究中顯示了良好的結果，是檢測mTBI 后功能變化的高度敏感工具。然而在rs-fMRI 測量mTBI患者基于體素的指標中，不同研究結果存在差異。因此，為了減少rs-fMRI 測量mTBI 患者基于體素的相關指標在不同研究結果中的異質性以及充分了解mTBI 的神經生理恢復軌跡，有必要繼續(xù)進行縱向研究，控制混淆變量，區(qū)分mTBI 損傷模型和損傷機制，這將為研究不同類型損傷的mTBI患者的神經機制提供更好的佐證，并對mTBI 患者的診斷和預后提供新方向。另外，多種先進影像學成像方法聯(lián)合應用于mTBI 患者的研究更有助于了解該疾病潛在的神經病理生理機制。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：羅琳設計本綜述的框架，對稿件重要內容進行了修改，獲得了內蒙古自治區(qū)教育廳基金的資助；曾哲起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的文獻；陳強分析本研究的文獻，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。