磁共振血管壁成像在預測缺血性卒中復發中的研究進展

溫馨如，宋建勛，黃騰達

0 前言

目前，顱內動脈粥樣硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease, ICAD）已成為亞洲缺血性卒中發生最普遍的病因[1]，是我國目前死亡率排名首位疾病，發病率已達30%～50%[2]，致死致殘率顯著，復發率高。并且缺血性卒中復發會造成明顯神經功能損害及疾病負擔，這些影響甚至比首發卒中更為嚴重。當神經功能損害改善并持續超過24小時后，排除其他神經病癥引發的情況下再次出現新的神經系統損傷稱為缺血性卒中復發[3]。據報道，經過規范臨床治療及服藥后，對于癥狀性ICAD患者而言，第一年復發率仍達到17.6%～23.0%[4]。磁共振血管壁成像（magnetic resonance vascular wall imaging,MR-VWI）可以識別ICAD病因，對管腔狹窄及管壁情況進行分析，定性定量評估斑塊成分，識別與缺血性卒中復發關系密切的斑塊高危特征，進而指導臨床積極干預，降低復發風險。因此通過MR-VWI 預測缺血性卒中復發，對復發風險高的患者進行評估，并在首次發病后制訂更積極且個性化的方案干預治療，具有重要價值。本文旨在提高臨床對缺血性卒中復發的關注與認識，減少復發事件引起的相關危害。

1 MR-VWI優勢及應用規范

近年來，影像技術的進步與發展突飛猛進使得許多新技術能夠準確診斷ICAD，包括數字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）、多普勒超聲、CT 血管造影（CT angiography, CTA）及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA），它們能夠早期診斷并對ICAD 病變進行評估。雖然以上技術可早期鑒別ICAD 血管狹窄及閉塞情況，但在識別病因上仍不夠準確，并缺乏對管腔細節的深入研究及斑塊準確識別[5]，這使得ICAD病變診斷受到極大限制。

雖然CTA可用于評估粥樣硬化斑塊負荷及潰瘍，為形態分析和鈣質鑒定提供了良好細節[6]，但局限性在于患者存在輻射劑量和對比劑的潛在副作用。此外，CTA較難區分軟斑塊成分，且不能識別纖維帽，并高估由于鈣沉積而導致的狹窄程度[7]。另外，既往一項對1121名無癥狀頸動脈狹窄患者（50%～99%）的橫斷面研究中[8]，超聲上低回聲斑塊區域的出現與富含脂質壞死核心（lipid-rich necrotic core, LRNC）相關聯，但超聲很難區分LRNC 和斑塊內出血（intraplaque hemorrhage, IPH），因此超聲也不是檢測易損斑塊的可靠方法。盡管MRA是一種非侵入性、應用范圍廣泛的檢查，但其存在流動性假象及放大效應，可能會出現對管腔狹窄程度進行過度或低估的情況。最后，盡管DSA 作為評估ICAD 的金標準，也可對ICAD 進行檢測，仍存在斑塊遺漏的風險[9]。

與以上影像檢查相比，MR-VWI 是目前最安全、先進及便捷的無創檢查手段[10]。根據顱內MR-VWI 與應用中國專家共識[11]，目前對于全面評估顱內血管壁病變情況，推薦使用3.0 T MR 的3D 血管壁成像，采用各向同性分辨率≤0.5 mm×0.5 mm×0.5 mm，變角度快速自旋回波序列（variable flip angle fast/turbo spin-echo, VFA-FSE/TSE）抑制腔內血液與鄰近腦脊液信號以更好顯示管壁情況。與2D血管壁成像相比，3D 血管壁成像具有更高同性分辨率及成像速度，可在一定時間內進行更大范圍的成像例如全腦掃描，以獲取足夠的圖像信息，并通過MPR 多層面重建對顱內動脈幾何形態、分支開口情況、周圍側支循環建立進行多維度觀察以及一定程度上降低部分容積效應，在滋養血管、伴行靜脈造成的管壁強化與動脈管壁斑塊難以區分的情況下鑒別顱內客觀存在的血流、強化信號偽影。此外，MR-VWI 還可進行顱內血管壁結構及斑塊特征分析，例如斑塊強化、IPH 等易損斑塊特征[12-13]，敏銳識別管腔狹窄程度，并可進行重復多次檢查監測患者療效以便患者隨診復查，從而結合臨床因素更好制訂相應治療方案以及評估復發風險。因此，MR-VWI 在預測復發事件方面存在巨大前景及潛力。

2 MR-VWI 評估缺血性卒中病因預測缺血性卒中復發

目前，中國缺血性卒中分型（China Ischemic Stroke Subclassificatio, CISS）聯合MR-VWI 將缺血性卒中病因劃分為五類：（1）大型動脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis, LAA）；（2）心源型（cardiogenic stroke, CS）；（3）穿支動脈型（penetrating artery disease, PAD）；（4）沒有明確病因型；（5）未知病因型。MR-VWI可精準識別CISS分型中的大動脈粥樣硬化型以及穿支動脈型卒中，評估豆紋動脈等細小穿支動脈，為各類型卒中患者提供準確分型診斷性[14]。FAKIH 等[15]通過7 T MR-VWI 檢查，檢測到不明病因卒中患者管壁內細小斑塊的存在，從而確定患者CISS分型。雖然目前還沒有研究發現不同分型的缺血性卒中經治療后在復發風險上存在顯著差異，但在一項研究中[16]發現，心源型卒中尤其是房顫患者在治療后出現復發所致殘疾和死亡率比其他類型更為嚴重。因此，MR-VWI 對于病因的診斷可以為治療缺血性卒中以及復發預測等方面提供一定的依據，未來關于缺血性卒中病因與復發之間的關系仍需進一步探討。

3 MR-VWI 評估影像指標、斑塊特征預測缺血性卒中復發

3.1 顱內動脈狹窄

MR-VWI 可對顱內動脈進行直觀、準確分析。國外一項研究[17]通過MR-VWI對1217例卒中患者病變血管支數量進行分類，并在五年隨訪期間對比彼此間復發率，結果表明多支血管病變狹窄患者比其他類型更易出現復發，且復發風險高達19%。并且，另一項MR-VWI縱向研究顯示，同時存在顱內外動脈狹窄是復發的預測因素[18]。此外，前后循環顱內狹窄所致復發風險及預后也存在一定差異。華法林與阿司匹林聯合用藥臨床試驗（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease, WASID）數據表明，后循環中的椎基底動脈病變患者具有更高的卒中復發風險[19]。但經過另一項多中心隊列研究[20]深入探討，發現前后循環病變患者在復發事件上無明顯差異。以上兩個研究并未使用MR-VWI 來評估血管，而是使用MRA，因此結果可能存在一定誤差。即便MR-VWI可較好識別顱內動脈狹窄，且以上研究均表明顱內動脈狹窄與缺血性卒中復發存在一定相關性，但僅考慮狹窄會忽略管腔重構情況，預測復發不夠準確、全面，影像醫生還需通過MR-VWI 評估、結合更多影像學特征綜合預測缺血性卒中復發風險。

3.2 血流動力學異常及側支循環建立

顱內動脈發生狹窄閉塞出現血流灌注異常時，周圍便開放旁路血管出現側支循環代償。研究顯示，分水嶺梗死和側支循環受損患者復發風險更高[21]，好的側支循環代償能夠影響缺血性卒中復發。劉欣等[22]通過計算機流體力學（computational fluid dynamics, CFD）模擬責任血管的血流動力學參數，發現血流分數與患者12 個月卒中復發風險相關。同時，國外一項研究也應用CFD探討癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis, SICAS）的血流動力學特征與缺血性卒中復發關系[23]，發現SICAS 患者具有較大的跨壁壓力梯度和斑塊上過度升高的壁切應力，復發風險更高。MR-VWI 可對顱內周圍側支循環建立進行良好顯示，但以上研究并未使用MR-VWI 對病變血管進行評估，并且關于血流動力學方面研究的評估對象主要選擇在血管狹窄程度50%以上的患者，部分狹窄程度在50%以下的患者的責任動脈也可造成遠端血流動力學的改變。其次，后循環卒中患者的血流動力學可能會受到椎動脈優勢的影響進而影響復發卒中事件中卒中與短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack, TIA）的鑒別。因此未來的研究需要解決這些因素的影響，將MR-VWI 技術與血流動力學相結合，將研究對象擴大，進一步驗證血流動力學在評估復發風險的作用。

3.3 血管重構方式

ICAD 的出現會導致動脈粥樣硬化斑塊的形成，在這種情況下，血管會進行適當調整，使之保持原有大小和形態。MR-VWI 能夠幫助我們準確衡量這種管壁的調整情況，并根據狹窄血管面積與參考面積確定重構指數。血管壁增厚并代償性擴張于MR-VWI表現為正性重構，較為多見，隨著卒中進展，管壁內膜顯著增厚導致血管外徑縮小，狹窄程度增加于MR-VWI 表現為負性重構，二者是一個連續進展的過程。有研究證明，正性重構斑塊更趨于不穩定，斑塊更易破裂從而引發卒中[24-25]，因此正性重構是導致ICAD 疾病的重要參考標志，但二者與缺血性卒中復發之間相關性并未得到相應驗證，是否能預測復發還需進一步研究。

3.4 斑塊負荷

斑塊負荷指的是斑塊面積與血管外彈力層面積之比。當斑塊負荷增大時，斑塊張力增加導致管腔狹窄，引起相應管腔血流不足，隨著管腔血流壓力及斑塊壁剪切力的增加，最終導致斑塊破裂。目前，關于斑塊負荷與卒中復發關系已有大量研究得出一致性結論。多項研究認為，斑塊負荷是MR-VWI中唯一與大腦中動脈（middle cerebral artery,MCA）區域復發事件有關的獨立特征，隨著斑塊負荷的增加，復發風險也會成倍增加[26-27]。與斑塊面積與狹窄絕對值相比，斑塊負荷是唯一兼顧了管腔狹窄程度和動脈重構模式[17]的指標。國內任舒靜等[28]同樣得出一致結果。由于管壁會發生正性重構，僅基于管腔狹窄率預測卒中復發準確性受到質疑，而斑塊負荷作為綜合考慮狹窄與環周斑塊的影像指標，可能成為唯一預測復發風險的獨立危險因素。此外，另一項2D MR-VWI 縱向研究發現，隨訪期間斑塊負荷增加可預測復發，但基線斑塊負荷則不能[29]。因此，斑塊負荷對于預測缺血性卒中復發具有良好提示作用，影像可通過MR-VWI 動態隨訪患者斑塊負荷變化，進行實時檢測，為臨床診療與制訂個性化方案提供依據，有效防止復發及死亡等嚴重不良結果。

3.5 斑塊強化

斑塊強化是易損斑塊的特征之一，根據顱外動脈的研究，認為斑塊強化機制可能與毛細血管生長、炎癥對血管壁長期刺激以及內皮細胞損傷相關[30-31]，炎癥長期刺激使新生血管不斷生成，這些變化造成斑塊進一步發展為不穩定性的信號[32]，從而預測缺血性卒中發生以及進展。一項前瞻性研究[33]發現，除去吸煙因素外，ICAD 患病主要與血管壁病變數量以及斑塊強化有關。在斑塊強化與缺血性卒中復發相關性方面，SONG等[30]及KIM等[34]研究表明，斑塊強化與缺血性卒中復發獨立相關，斑塊強化程度越高，復發風險越大。國內一項研究[35]進一步驗證了這一點，表明斑塊強化程度可預測復發并用于風險分層和明確治療方案。不過，也有少數研究[27]認為斑塊增強與卒中復發之間關系并不顯著，這可能有以下原因：SONG等[30]采用縱向研究并對斑塊強化程度進行了分級評估，而其他研究則采用定量評估的橫斷面方式，并在其余斑塊特征加入后發現卒中復發與斑塊強化之間相關性降低。因此未來還需更加深入探索以便更好理解斑塊強化與復發之間的關聯，并更好結合成像參數與影像分析以獲得更精準結果。

3.6 斑塊內出血

目前在MR-VWI 檢測到的易損特征中，缺血性卒中發生與IPH具有很強相關性。IPH不僅是缺血性腦卒中的一個可靠預測因子，并可作為抗凝治療個體化評估的標志物[36]，在特定條件刺激下（如缺氧、炎癥等）形成的新生毛細血管容易破裂后出血造成IPH，并有助于LRNC擴大和斑塊快速進展[37-38]，使斑塊趨于不穩定。一項前瞻性研究[39]發現IPH 可作為缺血性卒中發生風險的前瞻性標志物，卒中發生風險會隨IPH 的存在進一步增加。但目前，IPH 與缺血性卒中復發關系仍需要進一步研究，盡管存在少許研究顯示SICAS 患者IPH 與缺血性卒中復發風險獨立相關[40-41]，但目前對于IPH 測定的研究及病例樣本量尚未達到足夠的水平，且缺乏隨訪，導致結果缺乏一致性及可靠性，因此未來還需進行更多前瞻性大樣本研究以獲得更權威的結果。

4 MR-VWI預測缺血性卒中治療后復發風險

目前，ICAD 治療方法主要包括內科治療及血管內治療。內科治療方面，一項運用MR-VWI 監測他汀類藥物對頸動脈斑塊的研究中[42]，發現ICAD 患者進行大劑量他汀藥物治療后，其頸動脈斑塊的成分組成轉變為更穩定的鈣化斑塊。在隨訪的MR-VWI參數中，斑塊狹窄程度、壁積指數顯著降低。這一結果同樣在另一項MR-VWI 監測他汀類藥物治療ICAD 疾病研究中得到驗證[43]，經過高劑量藥物治療后的ICAD患者，顱內斑塊趨于更穩定，管腔狹窄程度有所改善，提示該患者復發風險降低。同時，足夠的瑞舒伐他汀劑量可以顯著降低卒中患者低密度脂蛋白水平，從而作為評估2 年內復發重要依據[44]。血管內治療方面，MR-VWI 可作為缺血性卒中患者評估血管內治療情況的重要手段。一項前瞻性研究發現[45]，MR-VWI 可以幫助臨床評估重度顱內動脈狹窄患者接收經皮腔內血管成形術和支架置入術（percutaneous transluminal angioplasty and stenting, PTAS）后的復發風險。結果顯示，PTAS 術后MR-VWI 立刻出現管壁強化減弱可能表明1 年內復發風險較低，這可能與PTAS 減少局部新生血管增生的潛在效應有關。經血管內治療后，術后創傷的擴大、支架置入后血栓形成以及血管壁對支架的炎癥反應都會導致復發。綜上所述，MR-VWI 不僅是內科治療后監測療效的重要手段，也是血管內治療圍手術期評估、術后復查的一項合適方法，因此通過MR-VWI 可更精準地指導二級預防治療，監測治療后療效，以此減少復發風險。

5 預測缺血性卒中復發相關人工智能模型

由于不同影像醫生重建參數及閱片習慣的不同，在斑塊定量定性方面存在一定程度的誤差，人工智能、基于放射組學的機器學習算法設計進行斑塊自動分割、鑒別，輔助影像醫生精準診斷。目前，已有研究[46]運用MR-VWI聯合影像組學預測缺血性卒中復發風險。通過提取識別顱內MCA斑塊影像特征，建立Cox回歸預測模型預測復發風險，取得較好預測效能，發現灰度共生矩陣對于復發風險的預測價值最大，這為將來大樣本的前瞻性研究提供了重要的價值和依據。但該研究因納排標準的嚴格導致樣本量較少，并且未納入病情較嚴重的后循環梗死患者，未來關于MR-VWI聯合影像組學的研究可參考加以改進，利用MR-VWI對易損斑塊各項特征識別的獨特優勢，將其與現有人工智能預測模型相結合，更好地準確識別復發高危人群，使之成為預防缺血性卒中復發的有效手段。

6 局限性與展望

綜上，MR-VWI不僅是目前缺血性卒中診斷及鑒別診斷的重要影像手段，而且對于預測缺血性卒中復發方面也具有重要意義及臨床價值，因此該項技術應當受到更高臨床重視，更為積極推廣和實踐。但目前，關于MR-VWI預測缺血性卒中復發的研究多為回顧性研究，前瞻性研究仍較少且缺乏一致性；其次，盡管MR-VWI可以提供缺血性卒中復發相關信息，但其整體學習周期比較長，圖像質量要求高且清晰程度較低，因受到空間分辨力的限制，只能準確檢出顱內細小動脈，而無法準確識別細小動脈的斑塊；而且，MR-VWI 上發現的ICAD病變難以進行病理活檢驗證。目前已有研究證明頭頸部聯合MR-VWI對于預測卒中復發更有臨床價值[47]，未來研究也應不拘泥于顱內斑塊，而是通過MR-VWI 對頭頸部斑塊聯合分析，以此更好預測復發。因此，結合以上方面，缺血性卒中復發的預防至關重要，我們應著眼于MR-VWI在診斷腦血管疾病中的獨特優勢，對重點研究方向做出相應調整及改善，充分利用MR-VWI技術在影像及臨床上的獨特優勢及成效，使之成為預測缺血性卒中復發的一把利刃。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：宋建勛、黃騰達設計本研究的方案，對稿件重要的智力內容進行了修改，其中宋建勛獲得了深圳市科技創新計劃項目可持續發展專項的基金資助；溫馨如起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據/文獻；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。