區(qū)域性動脈自旋標(biāo)記技術(shù)在腦血管相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

劉蔣靜，周智鵬

0 前言

腦血管病是目前我國致死率排名第一的疾病，其中單病種致殘率最高的急性腦血管疾病給社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。腦供血動脈狹窄或閉塞所導(dǎo)致的缺血性腦血管疾病作為臨床中較為常見的疾病之一[2]，可導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）或腦梗死[3]，其發(fā)病率、致殘率高，易并發(fā)認(rèn)知功能障礙[4-5]。煙霧病（Moyamoya disease, MMD）、動靜脈畸形（arteriovenous malformation, AVM）亦與顱內(nèi)血管息息相關(guān)。

動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling, ASL）是以動脈血中的氫質(zhì)子作為內(nèi)源性的示蹤劑[6]進(jìn)行的一項無創(chuàng)的腦灌注技術(shù)，區(qū)域性動脈自旋標(biāo)記（territorial arterial spin labeling, t-ASL）以ASL 技術(shù)為基礎(chǔ)，不僅能觀察單支血管的灌注區(qū)域成像，也能觀察缺血區(qū)域有無側(cè)支循環(huán)的開放及來源[7]。目前，數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）是評估腦血管疾病責(zé)任血管及觀察側(cè)支血管開放情況的金標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，但因其昂貴的費(fèi)用、有創(chuàng)性[10]、手術(shù)風(fēng)險[11]（如術(shù)后出血、再栓塞等風(fēng)險），讓許多患者無法接受該檢查。ASL 能有效觀察側(cè)支血管開放及血流灌注情況，亦能有效為無法行DSA 檢查的患者提供另一項選擇。并有研究發(fā)現(xiàn)，磁共振血管造影（magnetic resonance angiography,MRA）聯(lián)合ASL 雙標(biāo)記延遲時間在頸內(nèi)動脈（internal carotid artery, ICA）狹窄患者中有所提高，并在DSA檢查中發(fā)現(xiàn)相應(yīng)區(qū)域有側(cè)支循環(huán)形成，ASL能無創(chuàng)半定量分析責(zé)任血管側(cè)支循環(huán)代償水平[12-13]。CT 血管 造 影（CT angiography, CTA）、CT 灌 注 成 像（CT perfusion, CTP）需要注射外源性對比劑，時間高分辨率雖高，但對患者有電離輻射損害[14]。動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)灌注加權(quán)成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging, DSC-PWI）與DSA 評估系統(tǒng)之間有較好一致性[15], 但需要注入釓劑，對于腎功能不良的患者應(yīng)慎用或禁用，其可沉積于神經(jīng)組織內(nèi)，可能存在遠(yuǎn)期危害。ASL 因其無創(chuàng)性[16]及t-ASL 能顯示單支供血動脈的優(yōu)勢，在腦血管疾病中具有良好的應(yīng)用前景。本文回顧了t-ASL 技術(shù)與顱內(nèi)疾病相關(guān)的最新文獻(xiàn)，主要從ASL、t-ASL技術(shù)成像原理及現(xiàn)階段的應(yīng)用，探討t-ASL技術(shù)在腦血管病、顱內(nèi)腫瘤及非動脈硬化性腦病中的診斷價值，為制訂臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行有效的干預(yù)措施提供重要支持。

1 t-ASL技術(shù)原理

ASL 由WILLIAMS 等于1992 年首次提出[6]，是一項通過反轉(zhuǎn)恢復(fù)射頻脈沖激發(fā)血液中的氫質(zhì)子使其成為內(nèi)源性示蹤劑，用于觀察全腦血液灌注情況的一項磁共振灌注技術(shù)。ASL 標(biāo)記技術(shù)[17]包含脈沖式動脈自旋標(biāo)記（pulsed arterial spin labeling,PASL）、連續(xù)式動脈自旋標(biāo)記（continuous arterial spin labeling, CASL）及偽連續(xù)動脈自旋標(biāo)記（pseudo-continuous arterial spin labeling,p-CASL）。在PASL 中，通過應(yīng)用一個反轉(zhuǎn)脈沖，例如將一個厚的反轉(zhuǎn)板放置在頸部的主要腦供血動脈上，可以使大量血液立即反轉(zhuǎn)。相反，在CASL 中，使用一個薄的標(biāo)記平面，在標(biāo)記期間使用恒定的流動方向梯度，并結(jié)合恒定的射頻，持續(xù)反轉(zhuǎn)流動的血液。與PASL相比，CASL方法射頻能量吸收率更高[18]。傳統(tǒng)的CASL 需較長時間脈沖以維持磁場、磁化方向夾角的穩(wěn)定，PASL 其信噪比低、對灌注均勻性及偽影較大。而p-CASL通過一連串射頻脈沖來模擬連續(xù)的反轉(zhuǎn)脈沖，保留了CASL、PASL的優(yōu)點(diǎn)，其信噪比高、成像范圍大及脈沖時間短，對脈沖傳輸時間敏感性高，因此，p-CASL 成為ASL 技術(shù)中常用的一項序列。t-ASL 技術(shù)是ASL 的一種延續(xù)，目前常用的t-ASL 多基于p-CASL 技術(shù)，其中包括血管編碼動脈自旋標(biāo)記（vessel encoded arterial spin labeling,VE-ASL）、超選擇式動脈自旋標(biāo)記（super-selective arterial spin labeling, SS-ASL）。VE-ASL能使平面內(nèi)梯度場沿著梯度方向進(jìn)行線性相位變化，在整個標(biāo)記層面產(chǎn)生類似于正弦波的反轉(zhuǎn)輪廓，通過使用K-means 聚類法來計算各支動脈的灌注區(qū)域。有研究證明VE-ASL 與K-means 相結(jié)合，對不同的腦血流灌注區(qū)域進(jìn)行分割是有效的[15]。因此，VE-ASL 基于傳統(tǒng)的p-CASL 技術(shù)，血管編碼偽連續(xù)動脈自旋標(biāo)記（VE p-CASL）具有相對高效的優(yōu)點(diǎn)[19]。VE p-CASL可以同時標(biāo)記多根血管，并通過標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)定位來實現(xiàn)被標(biāo)記血管之間相對的獨(dú)立性。SS-ASL 是一種超選擇性p-CASL，聯(lián)合MRA 做定位，通過旋轉(zhuǎn)標(biāo)記平面，同時垂直于雙側(cè)頸內(nèi)動脈及椎基底動脈，無須平行于成像區(qū)域，即使周圍有很多無法避開的細(xì)小血管，也能有很高的標(biāo)記效率[20]。在WANG 等[21]的研究中，優(yōu)化后的p-CASL能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)健地灌注成像，并能進(jìn)一步提高標(biāo)記效率。

綜上，CASL 信噪比、能量吸收率高，PASL 有較高的標(biāo)記效率且具有短射頻脈沖，p-CASL 結(jié)合兩者的優(yōu)點(diǎn)，成為ASL 掃描中常用的序列，但其不能有效標(biāo)記單根血管及顯示單支血管灌注區(qū)域。在p-CASL基礎(chǔ)上，衍生出VE-ASL、SS-ASL。VE-ASL能同時高效率地標(biāo)記多根血管，VE p-CASL 與線性分析或貝葉斯框架相結(jié)合，在標(biāo)記每根血管的基礎(chǔ)上能檢測到混合灌注，在顯示單根血管灌注方面更優(yōu)越。但其在標(biāo)記血管時，會因標(biāo)記范圍或者患者運(yùn)動狀態(tài)的不同而發(fā)生標(biāo)記血管誤差或其他血管污染而導(dǎo)致信號采集失敗，在未來的研究中有望克服這些局限。

2 t-ASL 技術(shù)在顱內(nèi)血管疾病及非血管疾病中的應(yīng)用

2.1 t-ASL 技術(shù)在缺血性腦卒中診斷與評估中的應(yīng)用

缺血性腦卒中是腦血管病變所導(dǎo)致的腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧壞死，又稱腦梗死、缺血性腦中風(fēng)。大多數(shù)缺血性腦卒中患者存在著腔隙性腦梗死、側(cè)腦室周圍梗死、腦干梗死及小腦梗死，基于對常規(guī)灌注區(qū)域的認(rèn)識，梗死分類的改變僅在皮質(zhì)或邊緣區(qū)域。LIU 等[22]在對顱內(nèi)責(zé)任血管狹窄或閉塞導(dǎo)致的缺血性腦卒中研究發(fā)現(xiàn)，基于標(biāo)準(zhǔn)血管解剖區(qū)域的分類，在評估動脈缺血性腦卒中，ASL 同DSC-PWI 具有中-高度的一致性，并可定量評估腦內(nèi)責(zé)任供血動脈流動區(qū)域范圍。t-ASL 能清楚顯示梗死部位與側(cè)支灌注的關(guān)系，腦卒中患者的灌注血管區(qū)域存在著較大的變異性[23]，也能明確梗死部分是否位于兩支供血血管灌注區(qū)的邊界，是否存在灌注與腦梗死之間的不匹配關(guān)系，即錯配關(guān)系。HARTKAMP 等[24]亦研究了缺血性梗死部位與腦血管區(qū)域關(guān)系之間的錯配關(guān)系，在87例患者中檢出了149個梗死病灶，有15個（10%）被錯誤地歸為單一灌注區(qū)，根據(jù)灌注圖，這些梗死灶定位于相鄰邊界區(qū)（部分不匹配），有27個（18%）為邊緣區(qū)梗死，有12個（8%）梗死區(qū)域完全位于不同的灌注區(qū)（完全不匹配）。TIA是缺血性腦卒中的一項臨床表現(xiàn)，CASTELLANA等[25]發(fā)現(xiàn)該病與局部ASL灌注的缺失有關(guān)，提示該部分的血管灌注異常。大腦中動脈（middle cerebral artery, MCA）及大腦后動脈（posterior cerebral artery, PCA）的灌注區(qū)域在缺血性腦卒中患者之間不同[26]。SALERNO 等[27]發(fā)現(xiàn)大約三分之二的基底動脈（basilar artery, BA）所致的缺血性腦卒中是由大動脈粥樣硬化引起的，解釋了與顱內(nèi)其他責(zé)任血管導(dǎo)致的中風(fēng)相比，BA 缺血性中風(fēng)的發(fā)病經(jīng)常是進(jìn)行性的，閉塞性血栓可以影響B(tài)A的近端、中段或遠(yuǎn)端，根據(jù)缺血梗死的程度，導(dǎo)致非常嚴(yán)重的癥狀。VAN NIFTRIK 等[28]發(fā)現(xiàn)，孤立性小腦缺血性腦卒中會導(dǎo)致對側(cè)遲發(fā)性的幕上皮質(zhì)發(fā)生萎縮，導(dǎo)致不良的臨床后果。與MCA狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦卒中相比，PCA 所致的卒中更容易導(dǎo)致腦實質(zhì)受損，產(chǎn)生更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。

HARTKAMP 等[24]證實了缺血性腦梗死部位與腦血管區(qū)域之間存在錯配關(guān)系，但僅基于MRI 和MRA 來判斷缺血性腦卒中責(zé)任動脈存在一定局限性。在對后循環(huán)導(dǎo)致的缺血性腦卒中研究中，SALERNO 等[27]與VAN NIFTRIK 等[28]發(fā)現(xiàn)BA 缺血性中風(fēng)的發(fā)病是進(jìn)行性的，但未對慢性閉塞的后循環(huán)缺血性腦卒中代償血管進(jìn)行研究，且CASTELLANA等[25]利用ASL發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中與局部灌注缺失有關(guān)。綜上所述，基于ASL技術(shù)成像的t-ASL 技術(shù)能進(jìn)一步提供梗死區(qū)域的灌注情況，評估其責(zé)任血管，為血管灌注與腦梗死之間的是否存在錯配關(guān)系進(jìn)行補(bǔ)充，為患者的個體化精準(zhǔn)治療及預(yù)后提供重要信息。

2.2 t-ASL 技術(shù)在腦灌注區(qū)域側(cè)支血管診斷與評估中的應(yīng)用

腦灌注區(qū)域側(cè)支血管在不同腦卒中患者之間存在差異[23]。基底動脈環(huán)（Willis 環(huán)）是顱內(nèi)存在的變異血管，主血管為Willis環(huán)的組成部分，占顱內(nèi)側(cè)支的大部分，二級側(cè)支血管包括軟腦膜血管、眼動脈等。軟腦膜及眼動脈的二級側(cè)支循環(huán)通路在腦卒中的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。側(cè)支循環(huán)的存在影響ICA 和后循環(huán)腦灌注的區(qū)域。HARTKAMP 等[29]在利用MRA聯(lián)合ASL對38例狹窄或閉塞性ICA患者檢查中發(fā)現(xiàn)，非變異的Willis 環(huán)的側(cè)支血管對腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity, CVR）沒有影響，但在變異的Willis 環(huán)的患者中，存在“盜血現(xiàn)象”。在有癥狀的單側(cè)ICA 閉塞患者研究中[30]，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血管盜血范圍與Willis環(huán)的完整性及其側(cè)支的存在或受損存在關(guān)聯(lián)，CVR 受損，激活同側(cè)大腦半球的二級側(cè)支循環(huán)開放。在缺血性腦卒中急性期，軟腦膜側(cè)支代償見于MCA徹底閉塞，這種逆向血流出現(xiàn)及程度影響腦梗死體積與預(yù)后，而不同延遲時間對于側(cè)支狀態(tài)真實準(zhǔn)確的判斷有很大影響，逆向軟腦膜血流充盈較慢，而延遲標(biāo)記時間的ASL成像可能更真實反映側(cè)支循環(huán)狀態(tài)[31]。在非變異的Willis 環(huán)中，兩個大腦后動脈主要是由基底動脈提供，大約20%的腦血流向后循環(huán)，Willis 環(huán)解剖變異的灰質(zhì)和白質(zhì)腦血流量（cerebral blood flow, CBF）無明顯差異[32]。但研究表明[33]，由于椎基底動脈鈣化斑塊形成以及其曲度變換較高，使得灌注區(qū)域結(jié)果準(zhǔn)確度較低。JOHANSSON 等[34]利用CTA 模擬ICA 近閉塞，在區(qū)分是由動脈粥樣硬化導(dǎo)致的遠(yuǎn)端動脈血管直徑減小導(dǎo)致的ICA 狹窄、閉塞或是先天性的ICA 閉塞或狹窄的研究中發(fā)現(xiàn)，ICA狹窄或閉塞情況可與Willis環(huán)變異不對稱相關(guān)。

變異的Willis 環(huán)與非變異的Willis 環(huán)在顱內(nèi)血管狹窄或閉塞情況下對側(cè)支的反應(yīng)代償不一致，但目前現(xiàn)有的研究中少有能提供在其缺血性腦卒中責(zé)任血管灌注區(qū)域側(cè)支代償來源情況。綜上所述，t-ASL 技術(shù)能夠?qū)ψ儺惣胺亲儺惖腤illis 環(huán)灌注區(qū)域在缺血性腦卒中的責(zé)任血管側(cè)支代償情況進(jìn)行補(bǔ)充，評估狹窄或閉塞血管周圍一級、二級側(cè)支血管反應(yīng)開放情況，亦能單根標(biāo)記曲度較高的椎基底動脈，有效評估其灌注范圍。但標(biāo)記范圍或者患者運(yùn)動狀態(tài)的不同而發(fā)生標(biāo)記血管偏倚，導(dǎo)致灌注異常。

2.3 t-ASL 技術(shù)在腦血管病中圍手術(shù)期的診斷與評估中的應(yīng)用

大腦中動脈閉塞的動物組織學(xué)數(shù)據(jù)表明，微血管阻塞是血管閉塞再通后無復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制，NG等[35]在對急性大腦中動脈閉塞再通患者進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)，其缺血性腦血管的腦微血管阻力仍顯著升高，此時術(shù)后有效評估責(zé)任大腦中動脈灌注尤為重要。術(shù)前通過ASL動脈穿行偽影征象能判斷側(cè)支循環(huán)[36]，并對再通后復(fù)流有一定的評估作用。WANG 等[37]利用t-ASL評估單側(cè)MCA狹窄或閉塞患者再通前后的灌注情況，結(jié)果顯示術(shù)前患側(cè)MCA供血區(qū)絕對CBF低于正常側(cè)，術(shù)后7天內(nèi)行t-ASL復(fù)查顯示雙側(cè)CBF均有不同程度的增加。YAMAMOTO 等[38]利用ASL 技術(shù)評估ICA 血管重建術(shù)后灌注區(qū)域變化與CBF的關(guān)系，觀察到術(shù)后腦流量增加相關(guān)，血管重建術(shù)增加了狹窄側(cè)ICA的灌注量，對側(cè)ICA的灌注量相對減少。術(shù)后灌注的提高可提示頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)（carotid endarterectomy,CEA）患者的預(yù)后，LIN 等[39]對22 例將行CEA 手術(shù)的患者于術(shù)前1 個月及術(shù)后1 周內(nèi)行ASL 掃描，并與54 例無明顯頸動脈狹窄且灌注區(qū)域正常、無須行CEA手術(shù)的志愿者腦灌注進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)所有圍手術(shù)區(qū)患者基于術(shù)前的ASL側(cè)支循環(huán)評分在術(shù)后顯著升高，表明灌注區(qū)域正常的患者比未達(dá)到灌注區(qū)域正常化的患者有更多的側(cè)支循環(huán)通路。DI NAPOLI 等[40]利用DSC-PWI 量化腦血流量，評估動脈傳輸偽影，判斷其側(cè)支循環(huán)的形成，對是否行CEA 手術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步判斷。

綜上所述，ASL 及t-ASL 利用其動脈穿行偽影能有效評估狹窄或閉塞術(shù)后再通患者的血管灌注復(fù)通情況，并能為臨床進(jìn)一步評估早期腦出血、腦高灌注綜合征等并發(fā)癥的風(fēng)險。但由于其成像時間長，使得其在血管急性狹窄或閉塞的圍手術(shù)期前患者中使用受限，t-ASL 技術(shù)的發(fā)展有望克服這些局限，并能在臨床上得到有效應(yīng)用。

2.4 t-ASL 技術(shù)在MMD、AVM、腦膜瘤及非動脈硬化腦疾病診斷與評估中的應(yīng)用

MMD是一種以ICA近端分支進(jìn)行性狹窄并伴有顱底小側(cè)支血管發(fā)育為特征的一種罕見的慢性血管疾病[41]。MMD 可視為第二或第三側(cè)支循環(huán)，其出現(xiàn)往往表明血流動力學(xué)受損，臨床主要通過血管重建術(shù)治療MMD。術(shù)前，學(xué)者利用t-ASL 技術(shù)觀察到大腦半球中5種不同類型的灌注區(qū)偏移，僅由次級側(cè)支循環(huán)引起的灌注區(qū)域偏移是術(shù)前出血的潛在獨(dú)立危險因素[42]，在消除次級側(cè)支影響后，初級側(cè)支對術(shù)前出血風(fēng)險無顯著影響。HWANG等[43]評價MMD術(shù)后獲得的血管再生區(qū)域（revascularization area, RA），術(shù)后均行t-ASL、DSA 檢查，發(fā)現(xiàn)t-ASL 在側(cè)支循環(huán)評估中可與DSA 相媲美，與YUAN 等[44]研究相符。TOGAO 等[45]利用t-ASL 在AVM 中進(jìn)行了應(yīng)用，顯示了AVM 的病變部位、功能性部位與皮層之間的空間關(guān)系，并評估AVM周圍的低灌注區(qū)，探測AVM病變潛在的“盜血現(xiàn)象”，為手術(shù)提供了有價值的信息。LU 等[46]利用t-ASL 對27 例腦膜瘤患者的供血動脈進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)10例腦膜瘤同時由頸外動脈（external carotid artery, ECA）和ICA的聯(lián)合供血，4例患者由ECA和BA聯(lián)合供血，另外4 例由ICA 和BA 聯(lián)合供血。在非動脈硬化腦疾病中，常規(guī)MRI 檢查對腦梗死與腦炎之間不易甄別，此時ASL 灌注情況能有效對腦梗死及腦炎進(jìn)行鑒別，腦梗死ASL顯示低灌注，而腦炎代謝增強(qiáng)，局部血管擴(kuò)張，呈高灌注狀態(tài)[47]。

綜上所述，t-ASL 可于術(shù)前判斷腦膜瘤的供血動脈，并能有效評估MMD 的次級側(cè)支循環(huán)、AVM 的“盜血現(xiàn)象”，為術(shù)前精準(zhǔn)評估、診斷其供血動脈、術(shù)中判斷分離供血動脈提供了重要的診斷價值，減少患者手術(shù)風(fēng)險。而在急性腦梗死期，部分患者梗死區(qū)域呈高灌注改變，難以與腦炎進(jìn)行區(qū)分，t-ASL 有望進(jìn)一步補(bǔ)充在兩種高灌注情況下的責(zé)任灌注區(qū)域血管側(cè)支反應(yīng)情況。

3 總結(jié)和展望

t-ASL 是一項無須注射外源性對比劑的磁共振灌注技術(shù)，但是目前其成像時間較長，對于急性缺血性腦卒中患者來說，“時間就是大腦”，t-ASL 尚未廣泛應(yīng)用于急性缺血性腦卒中患者。期望隨著t-ASL技術(shù)不斷發(fā)展，克服這些局限，使這一項技術(shù)盡早使患者從中獲益。綜上所述，t-ASL 技術(shù)在缺血性腦血管疾病、腦灌注區(qū)域側(cè)支血管診斷與評估、腦血管病中圍手術(shù)期、MMD、AVM、腦膜瘤及非動脈硬化腦疾病中有良好的評估價值及應(yīng)用前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周智鵬設(shè)計本研究的方案，對稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了國家自然科學(xué)基金的資助；劉蔣靜起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的文獻(xiàn)；全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。