腦微出血的數量和位置分布與腦小血管病的影像學相關性研究

李金澤，張羅今，馮捷，李小婉，孫晶爽，楊本強，段陽*

0 前言

腦微出血（cerebral microbleeds, CMBs）屬于腦小血管疾病（cerebral small vessel disease,CSVD）的范疇，是老齡化、腦血管疾病、癡呆的頭顱MRI 中越來越常見的神經影像學表現，具有重要臨床意義[1-4]。CMBs為腦內微小血管病變導致的一種亞臨床性腦實質改變，是正常或接近正常的腦組織中慢性血液產物的小病灶，由于出血量較少，在臨床沒有典型癥狀與體征[5-6]。腦微出血解剖評估量表（Microbleed Anatomical Rating Scale, MARS）作為一種解剖學上詳細的量表，于2009 年首次由GREGOIRE等[7]提出，目前該評估方法已得到臨床認可和推廣。

盡管CMBs 僅代表一系列CSVD 相關形式的腦損傷中的一種，但數據表明CMBs 可能是腦梗死中最廣泛的一種形式，也是CSVD 和認知功能障礙之間因果關系的主要組成部分[8-9]。CMBs是臨床上較易獲得的CSVD 影像學標志物，多數CSVD 患者常常存在多個CMBs，且分布于大腦的不同區域，CMBs 所導致的臨床癥狀與其位置、數量密切相關[10]，這可能會造成對疾病嚴重程度的低估或錯誤的診斷。此外，在CSVD 的相關研究中，CMBs 的數量及位置信息常常被忽視。因此，本研究利用MARS 量表評價磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging, SWI）圖像上CMBs的數量和位置分布特點，通過與CSVD 總負荷評分及其他CSVD 影像學標志物，包括腔隙（lacunar infarcts, LI）、腦 白 質 高 信 號（white matter hyperintensities, WMH）、血 管 周 圍 間 隙（perivascular spaces, PVS）、近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct, RSSI）和腦萎縮進行相關性分析，從影像學角度探究CMBs 與CSVD之間的相關性。本文通過揭示CMBs的數量及分布位置與CSVD 之間的關系，探討CMBs 的影像學特征在CSVD預防及治療中的臨床應用價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析于中國人民解放軍北部戰區總醫院連續就診的394 名CSVD 患者病例。納入標準：（1）年齡＞45 歲[11]；（2）臨床表現為腔隙性中風綜合征[12]，伴有神經解剖學對應的皮質下小梗死和/或WMH[13]；（3）行頭顱MRI掃描且圖像質量滿足診斷要求。排除標準：（1）合并頭頸大動脈狹窄且狹窄程度＞50%；（2）合并重大腦部疾病，如腦出血、大面積腦梗死、腦血管畸形、顱內動脈瘤、煙霧病、腦腫瘤、顱內感染等；（3）嚴重的內科急癥，如中重度貧血，心臟、肝臟、肺、腎功能衰竭、嚴重的電解質紊亂等。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經中國人民解放軍北部戰區總醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：倫審Y（2022）108號。

1.2 患者分組

根據CMBs 數量將患者分為0 級（0 個CMBs），n=189；1級（1～4個CMBs），n=94；2級（5～9個CMBs），n=29；3 級（≥10 個CMBs），n=82。隨后，根據CMBs 分布位置將患者分為A 型（單純腦葉型），n=45；B 型（單純深部型），n=29；C 型（單純幕下型），n=9；D 型（混合型），n=122。

1.3 CMBs的判定標準及評估方法

1.3.1 CMBs的判定標準

SWI：均勻一致的圓形或卵圓形小灶信號缺失，病灶周圍邊界清無水腫，除外腦出血、流空血管影、血管周圍間隙及鈣化灶；T2WI：圓形或卵圓形的暗黑色病灶，伴有“開花”效應，且至少一半被薄壁組織包圍，除外血管瘤；根據相關文獻報道，不再將病灶直徑大小作為確定CMBs的標準[14]。

1.3.2 CMBs的評估

應用MARS 量表[7]評估CMBs。該量表將CMBs 分“確定的”及“可能的”，按解剖區域分為腦葉、深部及幕下。腦葉區包括皮質-皮質下區域（額葉、頂葉、顳葉、枕葉、島葉），深部區包括基底節、丘腦、內囊、外囊、胼胝體以及深部和腦室旁白質，幕下區則包括腦干及小腦。

1.4 CSVD的影像學標志物定義及判定標準

1.4.1 近期皮質下小梗死

近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct, RSSI）定義為腦內有1條穿支動脈供血區域的近期梗死，且伴有與近期腦損傷一致的影像學特征或臨床綜合征表現，多發生在半卵圓中心、放射冠、基底節區、腦干等部位。判定標準： T1WI 低信號，T2WI和 FLAIR 高信號；軸位切面顯示急性期梗死直徑＜20 mm，冠狀位或矢狀位直徑可以＞20 mm[15]。

1.4.2 腔隙

腔隙（lacunar infarcts, LI）為皮層下梗死的壞死組織被清除后殘留在腦組織內的小腔洞，常位于皮質下、穿支動脈供血區，且常與急性皮質下小梗死或出血伴行。判定標準：T1WI、T2WI和 FLAIR圖像上圓形或卵圓形，直徑在3～15 mm的低信號，與腦脊液信號強度相似，周圍環繞環狀高信號[15]。

1.4.3 腦白質高信號

腦白質高信號（white matter hyperintensities,WMH）判定標準： MRI上大小不等的異常信號，T2WI或FLAIR 呈高信號，無腔隙，T1WI 上呈等信號或低信號（不及腦脊液），皮層下灰質或腦干的高信號不包含在內。

MRI 的改良Fazekas 量表對WMH 嚴重程度進行了分級（Fazekas 1 級：斑點樣；Fazekas 2 級：斑塊樣；Fazekas 3級：斑片樣[8]。）

1.4.4 血管周圍間隙

血管周圍間隙（perivascular spaces, PVS）是在穿過灰質或白質時，走向與常見血管走向一致的充滿液體的間隙，表現為包繞血管或沿著血管走行的間隙。平行于血管時呈線樣，垂直于血管時呈現圓形或卵圓形，直徑通常小于3 mm。判定標準：T1WI及FLAIR 呈低信號，T2WI 呈高信號，與腦脊液的信號強度相同[16]。

1.4.5 腦萎縮

腦萎縮是與特定局灶性損傷（如腦外傷或梗死）無關的腦容積減少，不包括腦梗死所致的局部體積減小。應用全腦皮層萎縮評定量表評估整個大腦的皮層萎縮情況。0 級：無皮層萎縮；1 級：輕度皮層萎縮，腦溝增寬；2級：中度萎縮，腦回體積縮小；3級：重度萎縮，“刀刃”樣[15]。

1.5 CSVD 總負荷評分

LI、WMH、PVS和CMBs任何一種情況存在，CSVD 總負荷評分即為1分，總分0～4分[17]（圖1）。

圖1 男，80歲，CSVD 總負荷評分4分。1A：腦葉區微出血灶（SWI），1分；1B：腦白質高信號（T2WI FLAIR），1分；1C：血管周圍間隙（T2WI），1分；1D：腔隙（T2WI FLAIR），1分。CSVD：腦小血管疾病；SWI：磁敏感加權成像。Fig.1 Male, 80 years old, CSVD total score of 4 points.1A: Microbleeds in lobar region (SWI), 1 point; 1B: White matter hyperintensities (T2WI FLAIR),1 point; 1C:Perivascular spaces (T2WI), 1 point; 1D: Lacunar lacunae (T2WI FLAIR),1 point.CSVD: cerebral small vessel disease; SWI: susceptibility weighted imaging.

1.6 儀器設備與掃描方案

使用GE Discovery MR 750 3.0 T 掃描儀（通用電氣公司，美國）進行掃描。SWI 序列掃描參數：TR 27 ms，TE 20 ms，翻轉角度10°，切片厚度2 mm，交叉間隙0 mm，FOV 24 cm×24 cm，平面分辨率0.5 mm×0.5 mm，96 層，采集矩陣320×224，掃描時間4 min，k空間512×512；T1WI 序列掃描參數：TR 1625 ms，TE 24 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩陣 192×l 92，層厚5 mm；T2WI 序列掃描參數：TR 4160 ms，TE 88 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩陣 160×160，層厚5 mm；T2WI FLAIR序列掃描參數：TR 8800 ms，TE 94 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩陣256×256，層厚5 mm，層間距1 mm。

1.7 數據測量及分析

兩名從事放射科診斷工作3年以上的放射科主治醫生在對患者所有臨床資料不知情的情況下，一致評估患者MRI圖像。隨機抽取100例數據，使用組間相關系數（intra-class correlation coefficient, ICC）和Kappa 檢驗驗證評分者之間和評分者內部所分析參數的一致性，Kappa≥0.75 認為一致性良好。若一致性良好，選擇高年資醫師主觀評分進行后續分析。

1.8 統計學分析

應用SPSS 26.0 統計軟件。Kolmogorov-Smirnov檢驗分析數據的正態性。正態分布測量數據表示為均值±標準差，使用配對t檢驗進行比較。非正態分布連續變量表示為中位數（四分位數間距），使用Wilcoxon 秩和檢驗進行比較。均數和標準差表示計量資料，頻數和構成比表示計數資料。定性數據表示為例（%），使用χ2檢驗進行比較。單因素ANOVA 和Kruskal-Wallis 檢驗分析多組間的差異，使用Bonferroni 檢驗對多重比較進行校正。調整年齡后，使用偏相關性分析CMBs嚴重程度與CSVD影像學特征（包括RSSI、LI、WMH、PVS和腦萎縮）和CSVD總負荷評分間的相關性。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 組間一致性

兩名觀察者間及觀察者內CMBs數量、CMBs位置分布及CSVD影像學標志物的測量均有良好的一致性（組間Kappa 值：0.702～0.968；組內Kappa 值：0.886～0.968）。

2.2 CMBs嚴重程度對CSVD影像學特征的影響

依據CMBs嚴重程度將患者分為0級、1級、2級和3級，比較四組間性別、年齡、CSVD其余影像學標志物（WMH、LI、RSSI、PVS、腦萎縮）和CSVD總負荷評分。結果如表1 所示，四組間在年齡（P=0.005）、WMH（P＜0.001）、腦萎縮（P=0.005）和CSVD 總負荷評分（P＜0.001）上差異有統計學意義（圖2）。偏相關分析顯示，調整年齡后，CMBs 嚴重程度與CSVD 總負荷評分和WMH 之間存在相關性（r=0.157,P=0.002;r=0.441,P＜0.001）（表2）。

表1 CMBs嚴重程度對CSVD其余影像學特征的影響Tab.1 The impact of severity of CMBs on other imaging features of CSVD

表2 調整年齡后CMBs 嚴重程度與CSVD總負荷評分、WMH和腦萎縮之間的相關性分析Tab.2 The correlation between the severity of CMBs and the total score of CSVD, WMH, and cerebral atrophy after age adjustment

圖2 CMBs患者各級間年齡、WMH 分級、腦萎縮分級和CSVD 總負荷評分的兩兩比較柱狀圖。CMBs：腦微出血； WMH：腦白質高信號；CSVD：腦小血管疾病。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。Fig.2 Pairwise comparison of age, WMH grade, brain atrophy grade and CSVD total load score among patients with CMBs.WMH: white matter hyperintensities; CSVD: cerebral small vessel disease; CMBs: cerebral microbleed.* represents P＜0.05, and ** represents P＜0.01.

2.3 CMBs位置分布對CSVD影像學標志物的影響

CMBs 位置分布主要包括以下幾種類型（圖3）：A型，單純腦葉型CMBs；B 型，單純深部型CMBs；C 型，單純幕下型CMBs；D 型，混合型CMBs（包含腦葉及深部型、腦葉及幕下型、幕下及深部型和腦葉、幕下及深部型）。比較四組間CSVD 影像學標志物的特征。四型間在WMH（P=0.006）和CMBs嚴重程度（P＜0.001）上差異具有統計學意義（表3，圖4）。

表3 CMBs位置分布對CSVD其余影像學標志物的影響Tab.3 Impact of CMB location distribution on other imaging markers of CSVD

圖3 男，73 歲，混合型CMBs 患者。3A：幕下CMBs；3B：腦葉CMBs；3C：深部CMBs。CMBs：腦微出血。Fig.3 Male, 73 years old, mixed type CMBs patient.3A: Subtentorial CMBs; 3B: Lobar CMBs; 3C: Deep CMBs.CMBs: cerebral microbleed.

圖4 CMBs（+）患者根據CMBs 位置分布分為4 型，圖為各型間兩兩比較柱狀圖。CMBs：腦微出血；WMH：腦白質高信號；CSVD：腦小血管疾病。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。Fig.4 Patients with CMBs (+) were divided into 4 types based on the distribution of CMBs, and the graph shows the pairwise comparison column chart among each types.CMBs: cerebral microbleed; WMH: white matter hyperintensities; CSVD: cerebral small vessel disease.* represents P＜0.05,and ** represents P＜0.01.

2.4 CMBs分布位置與WMH的相關性

比較A、B、C、D組間的改良Fazekas量表評分，D組的得分顯著高于A、B、C 三組，差異具有統計學意義（A vs.D,P=0.011; B vs.D,P=0.034; C vs.D,P=0.023）。A、B、C三組之間沒有發現任何顯著差異（表4）。

表4 按CMBs分布位置分組的改良Fazekas量表Tab.4 The modified Fazekas scale grouped by CMBs distribution location

3 討論

同既往研究相比，本研究首次使用MARS 量表評估SWI 圖像上CMBs 的嚴重程度及位置分布，并與CSVD 其余影像學標志物（LI、WMH、PVS、RSSI 和腦萎縮）及CSVD總負荷評分進行相關性分析，從影像學角度探究CMBs 和CSVD 之間的相關性。本研究結果表明CMBs 的嚴重程度和位置分布與WMH 存在正相關，CMBs 的嚴重程度與CSVD 總負荷評分相關，且在調整年齡因素后，這種相關性仍然存在。

3.1 WMH與CMBs嚴重程度和位置分布存在正相關

WMH已被證明與腦出血和缺血性損傷密切相關[18]。一項基于T2*加權MR圖像的調查研究表明CMBs程度與WMH 嚴重程度之間存在相關性[18-20]。HAN 等[21]的研究結果也認證了這一結果，即CMBs的分級與腦白質改變的嚴重程度呈正相關。此外，YAMADA等[22]的一項研究也報告了同一觀點，CMBs 的數量與腦室周圍高信號（periventricular hyperintensities, PVH）和深部白質高信號（deep white matter hyperintensities,DWMH）的嚴重程度之間存在相關性。KIM等[23]的研究表明CMBs 是無或輕度WMH 患者腦內出血的預測因素，但在晚期WMH患者中，CMBs與缺血性卒中和出血性卒中的發生相似。

我們的研究表明，WMH不僅與CMBs的嚴重程度相關，也與CMBs的分布位置存在相關性，這與之前的研究一致[22,24]。混合型CMBs 的改良Fazekas 量表得分顯著高于單純腦葉型CMBs、單純深部型CMBs 和單純幕下型CMBs（P=0.011;P=0.034;P=0.023），是由于在混合CMBs 患者中，高血壓和腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）可能同時發生，并相互加劇白質病變的發展[25]。PROGRESS 試驗的結果表明高血壓可能與CAA腦出血相關，常規降壓治療可將腦血管病患者的ICH 風險降低50%，有助于延緩CAA 患者白質病變的惡化[26]。然而本研究作為一個橫斷面的試驗設計限制了我們繼續探索已知結果之間的關聯是否具有因果關系。

3.2 CSVD總負荷評分與CMBs嚴重程度存在正相關

CSVD 總負荷評分作為一種簡單、實用的評分方法，可以更完整地評估大腦的整體損傷狀況，在預防CSVD 進展的干預措施的臨床試驗中或風險分層或早期療效評估中具有潛在的作用[17,27-28]。與任何單一CSVD 影像學標志物相比，CSVD 總負荷評分提供了CSVD 對大腦影響的更完整的視圖，其分數的增加反映了幾種不同病變同時發生，代表更嚴重和廣泛的CSVD損傷[29-30]。

嚴重的腦白質疏松癥、腔隙性梗死和腦出血患者的CMBs發生率較高，表明CMBs與CSVD之間存在關聯[10,31-33]，CMBs 嚴重程度隨微血管損傷（腔隙、白質疏松癥）的程度而增加，提示CMBs是腦微血管病嚴重程度的指標[34]，這與本研究結果一致。本研究結果表明CMBs 和小動脈疾病之間有著密切的聯系，CMBs 嚴重程度與CSVD 總負荷評分呈正相關，這一結果的可能解釋為CMBs 嚴重程度增加，即CMBs 數量增加，所涉及腦區更廣泛，一定程度上反映出腦皮質下微血管的廣泛損傷，從而導致CSVD 總負荷評分高[35]。多個CMBs 的存在表明微血管病可能已達到晚期。此外，導致血液成分外滲的小動脈血腦屏障的通透性異常被認為是微血管病的共同特征，為CSVD 與CMBs的相關性提供了可能的解釋[36]。

3.3 局限性

本研究作為一項單中心回顧性研究，僅評估了CSVD 患者的影像學資料，而未評估患者的血管危險因素和臨床治療數據；針對CMBs 數量的判定未采用人工智能識別技術。

4 總結與展望

CMBs 的嚴重程度和位置分布與WMH 相關，CMBs的嚴重程度與CSVD 總負荷評分相關。本研究認為CMBs嚴重程度可反映CSVD中微血管廣泛的損傷。未來可設計多方向、多臨床因素的試驗研究，以縱向研究的方式進一步探究CMBs 數量和位置分布對CSVD患者認知評分、腦血流量、抗栓效果的影響，以進一步佐證我們的研究結果，促進CMBs 數量和位置在CSVD 患者預防及治療的臨床應用價值，更好地指導臨床醫生診斷、評估CSVD。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：段陽設計本研究方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了2022 年度遼寧省科技計劃項目和2020 年度沈陽市科技計劃項目的資助；李金澤起草和撰寫稿件，對本研究的構思和設計有實質性貢獻，獲取、分析并解釋本研究的數據；張羅今、馮捷、李小婉、孫晶爽獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；楊本強獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。