鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤合并細(xì)菌感染的診治經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)

劉蕾,張娜,翟冠婷,王英,趙玉林

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.鼻科;b.感染管理科,河南 鄭州 450052)

我國(guó)原發(fā)于鼻腔鼻竇的淋巴瘤多為非霍奇金淋巴瘤,其中以NK/T細(xì)胞淋巴瘤最為常見(jiàn),占非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率的20%～30%,發(fā)病年齡范圍廣,男性居多,目前研究認(rèn)為其發(fā)病與EB病毒感染密切相關(guān)[1-3],NK/T細(xì)胞淋巴瘤中33%的患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱,鼻腔鼻竇淋巴瘤患者局部的臨床表現(xiàn)常常不典型、無(wú)特異性,不被重視或與鼻腔其他疾病的表現(xiàn)相重疊而誤診為其他疾病[4],甚至有部分患者鼻部癥狀不典型或未在意,因不明原因長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)熱多次至呼吸科、風(fēng)濕免疫科、血液科等內(nèi)科就診,同時(shí)發(fā)熱也被一些研究者認(rèn)為是預(yù)后不良因素之一[5-6]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者出現(xiàn)發(fā)熱可能有以下3個(gè)原因:(1)腫瘤本身引起的發(fā)熱,腫瘤組織分解、代謝及壞死的產(chǎn)物刺激到人體的體溫調(diào)節(jié)中樞導(dǎo)致發(fā)熱;(2)淋巴瘤發(fā)生于淋巴系統(tǒng),導(dǎo)致免疫功能下降合并感染,從而引起發(fā)熱;(3)可能與EB病毒復(fù)制活躍導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多有關(guān)[6]。為了解細(xì)菌感染引起的發(fā)熱在出現(xiàn)發(fā)熱的鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中的占比,探討鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤合并細(xì)菌感染的類(lèi)型和特點(diǎn),本研究收集并分析2018年4月至2022年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤且入院時(shí)伴有發(fā)熱的患者的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年4月至2022年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病理結(jié)果確診為鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤;(2)入院時(shí)已經(jīng)伴有發(fā)熱;(3)入院后接受了細(xì)菌培養(yǎng),包括血培養(yǎng)或鼻腔分泌物培養(yǎng)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往確診為鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤且接受過(guò)放化療;(2)血培養(yǎng)或鼻腔分泌物培養(yǎng)采集時(shí)間超過(guò)入院后72 h(入院72 h后有院內(nèi)感染可能,因此排除)。通過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)篩選后,符合的患者共41例,其中男31例,女10例,年齡15～76歲。

1.2 觀察指標(biāo)

回顧性分析符合標(biāo)準(zhǔn)的41例患者的臨床資料,記錄患者病程及發(fā)熱時(shí)間、入院后進(jìn)行的細(xì)菌培養(yǎng)方法(包括局部分泌物培養(yǎng)或/和血培養(yǎng))、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果(陽(yáng)性或陰性)、藥敏試驗(yàn)結(jié)果(包括菌株類(lèi)型及耐藥情況)、抗生素更換后發(fā)熱的控制情況及預(yù)后等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

41例患者病程長(zhǎng)短不一,從發(fā)病到至醫(yī)院就診的時(shí)間為1周～3 a,中位病程3個(gè)月,出現(xiàn)發(fā)熱的病程為1 d～2 a,中位發(fā)熱時(shí)間2個(gè)月;有26例患者出現(xiàn)發(fā)熱前未在意鼻部不適;有25例患者首診于耳鼻喉科,多達(dá)19例患者首先以發(fā)熱為主訴就診于呼吸科、血液科等內(nèi)科,經(jīng)治療無(wú)效或經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)鼻部問(wèn)題后轉(zhuǎn)診至耳鼻喉科。

2.2 細(xì)菌培養(yǎng)情況

接受細(xì)菌培養(yǎng)的41例患者中31例培養(yǎng)結(jié)果為陰性,10例為陽(yáng)性,陽(yáng)性占比為24.39%。31例培養(yǎng)結(jié)果陰性患者的培養(yǎng)方法為:28人為單純血培養(yǎng),2人為血培養(yǎng)+分泌物培養(yǎng),1人為單純鼻腔分泌物培養(yǎng)。10例培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性患者的培養(yǎng)方法為:3人為單純血培養(yǎng),5人為單純鼻腔分泌物培養(yǎng),2人為血培養(yǎng)+分泌物培養(yǎng)。41例患者中有35例進(jìn)行了血培養(yǎng),血培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性率為11.43%,10人進(jìn)行了分泌物培養(yǎng),分泌物培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性率為70%。

2.3 耐藥情況

10例培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性患者的培養(yǎng)菌株均為葡萄球菌,其中3例為人葡萄球菌人亞種,耐藥表型為耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(methicillin-resistant coagulase-negativeStaphylococcus,MRCNS),剩余7例為金黃色葡萄球菌,其中6例耐藥表型為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus,MRSA);10例患者藥敏試驗(yàn)均顯示克林霉素、紅霉素耐藥,提示對(duì)所有林可霉素類(lèi)及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素交叉耐藥,其中9例患者除耐甲氧西林外還存在其他種類(lèi)抗生素耐藥情況。見(jiàn)表1。

表1 10例細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性患者的臨床資料

2.4 預(yù)后

10例患者中有2例患者未接受抗腫瘤治療之前即死亡,其中1例患者持續(xù)高熱,病理及血培養(yǎng)未出結(jié)果,突發(fā)心力衰竭、呼吸衰竭搶救無(wú)效死亡,考慮為惡病質(zhì)合并感染性休克所致;另1例死亡患者全身狀況差、惡病質(zhì)、持續(xù)高熱,病理及血培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)后更換抗生素2 d,患者家屬放棄治療。剩余8例患者中4例患者根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗生素后發(fā)熱控制,另外4例患者更換抗生素加放化療后發(fā)熱得到控制。見(jiàn)表1。

3 討論

鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤惡性程度高,多具有侵襲性和高度進(jìn)展及對(duì)化療易耐受的特點(diǎn),病變常浸潤(rùn)周?chē)M織,造成嚴(yán)重的壞死、畸形,范圍較廣泛的患者大多數(shù)預(yù)后較差,嚴(yán)重可因大出血、衰竭、感染而死亡[7-9]。鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤的生長(zhǎng)具有血管中心性和血管破壞性的特點(diǎn),病理特征為壞死背景下淋巴瘤細(xì)胞的彌漫性浸潤(rùn),常圍繞并侵入、破壞血管壁,形成洋蔥皮樣改變,使組織大片壞死,使活檢難以取得腫瘤組織而無(wú)法確診[9-10]。同時(shí)也正因?yàn)楸荖K/T細(xì)胞淋巴瘤這種獨(dú)特的生長(zhǎng)方式使組織大片壞死,且鼻腔與外界相通,有利于各種微生物尤其是細(xì)菌大量繁殖,較其他類(lèi)型淋巴瘤更容易合并感染,嚴(yán)重者細(xì)菌進(jìn)入血液引起菌血癥或敗血癥甚至出現(xiàn)感染性休克。本研究收集的41例患者中細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性占比為24.39%,提示入院時(shí)伴有發(fā)熱的鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中有近1/4合并細(xì)菌感染。同時(shí)該41例患者病程及發(fā)熱時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng),可能與以下幾個(gè)因素相關(guān)。(1)較多患者鼻部癥狀不典型或未在意,出現(xiàn)發(fā)熱后才就診;(2)部分患者因發(fā)熱至內(nèi)科就診,未考慮到淋巴瘤可能或在內(nèi)科治療無(wú)效檢查發(fā)現(xiàn)鼻部問(wèn)題后才至耳鼻喉科就診;(3)部分耳鼻喉科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足未取到有意義的腫瘤組織而無(wú)法確診;(4)部分患者為控制發(fā)熱有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史,但是糖皮質(zhì)激素有免疫抑制作用,可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解,溶解淋巴細(xì)胞[11],相當(dāng)于對(duì)患者進(jìn)行了化療,不僅掩蓋病情,同時(shí)影響病理診斷的準(zhǔn)確性。

本研究收集入院時(shí)伴有發(fā)熱癥狀的鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料,對(duì)其中進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)的患者資料進(jìn)行分析,進(jìn)行血培養(yǎng)的患者例數(shù)多于局部分泌物培養(yǎng)的例數(shù),與多數(shù)患者首先就診于內(nèi)科有關(guān),41例患者資料顯示局部分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性比率高于血培養(yǎng),同時(shí)進(jìn)行血及分泌物2種培養(yǎng)的患者中局部分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的比率也更高,可能原因有:(1)感染仍僅限于局部,細(xì)菌未進(jìn)入血液,這也與感染擴(kuò)散的進(jìn)程相符合;(2)血培養(yǎng)對(duì)采集時(shí)機(jī)、部位、次數(shù)、流程等要求均較高,更易導(dǎo)致假陰性的結(jié)果;(3)正常鼻腔有定植菌存在,局部分泌物培養(yǎng)有假陽(yáng)性的概率,因此在采集標(biāo)本時(shí)應(yīng)盡量取深部的分泌物。結(jié)合不同細(xì)菌培養(yǎng)方式的特點(diǎn)和本研究的臨床資料,因鼻腔分泌物培養(yǎng)操作簡(jiǎn)單方便,伴有發(fā)熱癥狀的鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者可常規(guī)進(jìn)行鼻腔分泌物培養(yǎng),可于雙側(cè)鼻腔或同一鼻腔不同部位取多管培養(yǎng),更有利于得到陽(yáng)性結(jié)果;同時(shí)進(jìn)行局部分泌物培養(yǎng)及血培養(yǎng)能夠提高細(xì)菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率,兩者相結(jié)合能夠提高細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的準(zhǔn)確性并排除部分標(biāo)本被定植菌污染的影響;如果2次以上培養(yǎng)結(jié)果為同一細(xì)菌的話,則為致病菌的概率更高。

本研究中10例培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性的患者培養(yǎng)出的細(xì)菌均為葡萄球菌,包括金黃色葡萄球菌和人葡萄球菌人亞種2種類(lèi)型,10例患者全部對(duì)林可霉素類(lèi)及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素交叉耐藥,且其中9例患者耐甲氧西林,大多為多重耐藥菌,可能與患者癥狀不典型、確診前病程較長(zhǎng)、反復(fù)因發(fā)熱就診長(zhǎng)期使用抗生素有關(guān)。這些患者普遍對(duì)常用的青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)及林可霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥,部分患者同時(shí)對(duì)四環(huán)素類(lèi)及喹諾酮類(lèi)抗生素也耐藥,因此在無(wú)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果的指導(dǎo)下經(jīng)驗(yàn)性的應(yīng)用抗生素絕大部分是無(wú)效的,在臨床工作中,特別是基層醫(yī)療條件下,遇到發(fā)熱的患者抗生素應(yīng)用后如果效果不佳,會(huì)給患者應(yīng)用“特效控制發(fā)熱的藥物”糖皮質(zhì)激素,而糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用不僅影響活檢病理結(jié)果的準(zhǔn)確性,并且在無(wú)有效抗生素治療的情況下會(huì)加重感染,使病情進(jìn)一步惡化。10例培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性的患者中有4例患者根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素后發(fā)熱迅速控制,但有4例患者根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素后發(fā)熱未能完全控制,待病理確診后給予放化療等抗腫瘤治療后發(fā)熱才有效控制,提醒患者可能同時(shí)具備多種引起發(fā)熱的原因,除了有效抗生素應(yīng)用外應(yīng)盡早確診進(jìn)行抗腫瘤治療。尤其是血培養(yǎng)為陽(yáng)性患者存在菌血癥或敗血癥,在全身情況差、惡病質(zhì)的情況下,無(wú)有效的抗生素應(yīng)用,患者可能會(huì)迅速發(fā)展為多器官衰竭、感染性休克,導(dǎo)致患者在未確診接受抗腫瘤治療前即死亡。

4 小結(jié)

鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)熱患者,除腫瘤本身引起發(fā)熱外,可能合并有細(xì)菌感染,感染細(xì)菌以葡萄球菌為主,大多數(shù)為多重耐藥菌,普遍對(duì)常用的青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)及林可霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥,部分患者甚至對(duì)喹諾酮類(lèi)及四環(huán)素類(lèi)抗生素耐藥。鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者出現(xiàn)發(fā)熱,應(yīng)常規(guī)行細(xì)菌培養(yǎng),尤其是鼻腔分泌物培養(yǎng)操作簡(jiǎn)單方便。發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)且血培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性的患者預(yù)后較差,可能很快進(jìn)展為全身多器官衰竭及感染性休克而死亡,根據(jù)藥敏結(jié)果應(yīng)用抗生素并盡早確診及治療,有可能改善患者的預(yù)后。