轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在宮腔粘連患者中的表達(dá)及與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

劉現(xiàn)紅,孫曉,楊曉飛,裴慧慧,徐晨,劉慧芳

(安陽(yáng)市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科,河南 安陽(yáng) 455000)

宮腔粘連是一個(gè)常見(jiàn)的引起女性不孕的因素,對(duì)于宮腔粘連患者,臨床常用宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)治療,可盡量保留子宮內(nèi)膜,恢復(fù)患者月經(jīng),提高妊娠率[1-2]。但宮腔粘連患者術(shù)后易再次粘連,尤其是重度宮腔粘連患者,嚴(yán)重影響女性正常生育。為降低宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),臨床積極尋找宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)指標(biāo),并采取針對(duì)性措施進(jìn)行干預(yù)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)是一種啟動(dòng)和終止組織修復(fù)的重要細(xì)胞因子,在干細(xì)胞分化以及T細(xì)胞調(diào)節(jié)和分化中也起著至關(guān)重要的作用[3]。有研究指出,血清TGF-β1與宮內(nèi)膜息肉患者術(shù)后宮腔粘連有關(guān),其高表達(dá)會(huì)增加子宮內(nèi)膜息肉患者術(shù)后宮腔粘連發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。基于上述背景,本研究分析血清TGF-β1在宮腔粘連患者中的表達(dá)情況及其與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系,為患者術(shù)后復(fù)發(fā)的防治積累經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì),選取2019年1月至2021年12月安陽(yáng)市人民醫(yī)院收治的宮腔粘連患者作為本次研究對(duì)象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合宮腔粘連的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②符合手術(shù)指征,首次接受宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)治療;③患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①急性盆腔炎癥期;②疑有內(nèi)膜癌及其他惡性腫瘤;③處于妊娠期或哺乳期;④既往有精神障礙相關(guān)病史;⑤合并自身免疫性疾病;⑥宮腔先天性畸形;⑦凝血功能障礙。(3)剔除標(biāo)準(zhǔn):失訪或主動(dòng)要求退出研究。本研究根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),共納入107例宮腔粘連患者,年齡24～39歲,平均(31.94±2.78)歲;體重指數(shù)18.56～27.00 kg·m-2,平均(22.87±1.70)kg·m-2;病程6～19個(gè)月,平均(12.21±2.94)個(gè)月。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 調(diào)查方法

1.2.1術(shù)后復(fù)發(fā)評(píng)估方法

所有宮腔粘連患者均接受宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)治療,以門(mén)診復(fù)查的形式進(jìn)行隨訪,術(shù)后3個(gè)月內(nèi)每1個(gè)月復(fù)診1次,此后每6個(gè)月復(fù)診1次,統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后1 a內(nèi)粘連復(fù)發(fā)情況,以術(shù)后復(fù)發(fā)為終點(diǎn)事件,將術(shù)后定期隨訪期間宮腔鏡檢查提示宮腔粘連的患者視為術(shù)后復(fù)發(fā),其余患者則視為未復(fù)發(fā)。

1.2.2基線資料收集方法

由研究者根據(jù)研究目的詳細(xì)記錄患者的基線資料,主要包括年齡、體重指數(shù)、病程、孕次、產(chǎn)次、月經(jīng)周期、手術(shù)時(shí)間、粘連分類(lèi)(中央型粘連、周?chē)驼尺B、混合型粘連)、粘連程度(中度、重度,參照宮腔粘連分級(jí)與評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估,包含粘連范圍、粘連性質(zhì)、既往刮宮史等7個(gè)評(píng)估項(xiàng)目,各項(xiàng)目計(jì)1、2、4分,總分為28分,評(píng)分9～18分為中度,評(píng)分19～28分為重度)。

1.2.3血清TGF-β1測(cè)定方法

抽取患者術(shù)前晨起空腹靜脈血5 mL,以3 000 r·min-1轉(zhuǎn)速離心10 min,設(shè)置離心半徑為10 cm,離心完畢后取血清待檢,TGF-β1采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定,試劑盒由英國(guó)Abcam公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象剔除情況

截至隨訪結(jié)束,107例宮腔粘連患者中有3例失訪,1例主動(dòng)要求退出研究,最終共納入103例進(jìn)行本次研究。

2.2 宮腔粘連患者血清TGF-β1表達(dá)情況

103例宮腔粘連患者血清TGF-β1為10.51～53.76 ng·L-1,中位TGF-β1為32.04(27.18,34.58)ng·L-1。

2.3 不同血清TGF-β1表達(dá)宮腔粘連患者基線資料

根據(jù)宮腔粘連患者血清TGF-β1水平中位數(shù)將TGF-β1≥32.04 ng·L-1的患者納入高TGF-β1組,TGF-β1<32.04 ng·L-1的患者納入低TGF-β1組。高TGF-β1組粘連程度為重度患者占比高于低TGF-β1組(P<0.05);兩組患者年齡、體重指數(shù)、病程、孕次、產(chǎn)次、月經(jīng)周期、手術(shù)時(shí)間、粘連分類(lèi)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.4 宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況

103例宮腔粘連患者術(shù)后隨訪1 a內(nèi)有26例術(shù)后復(fù)發(fā),占比25.24%。

2.5 術(shù)后復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)宮腔粘連患者基線資料

術(shù)后復(fù)發(fā)患者粘連程度為重度占比、TGF-β1水平高于未復(fù)發(fā)患者(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 術(shù)后復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)宮腔粘連患者基線資料比較

2.6 血清TGF-β1表達(dá)與宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

將粘連程度、TGF-β1作為自變量并賦值說(shuō)明(粘連程度重度=1,中度=0,TGF-β1為連續(xù)變量),以術(shù)后復(fù)發(fā)情況作為因變量(復(fù)發(fā)=1,未復(fù)發(fā)=0)。經(jīng)logistic回歸分析結(jié)果顯示,粘連程度為重度、TGF-β1高表達(dá)是宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(OR>1,P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 TGF-β1表達(dá)與宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

3 討論

近年來(lái),宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)在臨床治療宮腔粘連中得到廣泛應(yīng)用,施術(shù)者可在直觀下分離粘連帶,以恢復(fù)患者宮腔的體積及形態(tài),且具有術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì),但部分患者術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),影響女性生殖健康[7]。周朝[8]對(duì)接受宮腔鏡手術(shù)治療的302例中重度宮腔粘連患者進(jìn)行觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有82例患者術(shù)后再發(fā)粘連,復(fù)發(fā)率為27.15%。本研究中,103例患者術(shù)后隨訪1 a內(nèi)有26例術(shù)后復(fù)發(fā),占比25.24%,與上述研究結(jié)果[8]接近,可見(jiàn)宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。因此,探索宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的指標(biāo),并采取有效措施預(yù)防術(shù)后再粘連具有積極臨床意義。

近年,研究者們開(kāi)始關(guān)注宮腔粘連的病理過(guò)程以及在其中發(fā)揮主要調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子,試圖從中尋找有效措施預(yù)防術(shù)后再粘連的形成[9]。TGF-β1作為多功能細(xì)胞因子,具有顯著的免疫調(diào)節(jié)和致纖維化功能,可以自分泌或旁分泌的形式調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和血管的生成、脂質(zhì)代謝、纖維化、免疫調(diào)節(jié)等病理生理過(guò)程[10]。有研究指出,TGF-β1表達(dá)與宮腔粘連程度有關(guān),可能促進(jìn)了宮腔粘連的晚期發(fā)展[11]。由此推測(cè),TGF-β1與宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后復(fù)發(fā)患者TGF-β1水平高于未復(fù)發(fā)患者,初步說(shuō)明TGF-β1與宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān),并進(jìn)一步經(jīng)logistic回歸分析證實(shí),TGF-β1高表達(dá)會(huì)增加宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。分析原因在于,TGF-β1作為術(shù)后創(chuàng)面愈合過(guò)程的主要調(diào)節(jié)因子,可為術(shù)后創(chuàng)面提供正常修復(fù)的信號(hào)遞質(zhì),對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行生理性修復(fù),而其高表達(dá)會(huì)打破這種生理平衡,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞降解速度低于其產(chǎn)生的速度,細(xì)胞外基質(zhì)在子宮內(nèi)膜處的沉積增加,同時(shí)可誘導(dǎo)膠原和蛋白多糖等基質(zhì)基因表達(dá),導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化,促使纖維粘連形成[12-13]。此外,TGF-β1可與炎癥因子產(chǎn)生交互作用,通過(guò)下調(diào)γ干擾素、白細(xì)胞介素-1β誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α的表達(dá),引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng),而炎癥反應(yīng)可對(duì)患者子宮內(nèi)膜造成反復(fù)的刺激,易形成瘢痕,再次引發(fā)粘連[14-15]。對(duì)此,建議臨床醫(yī)務(wù)工作者可早期監(jiān)測(cè)宮腔粘連患者TGF-β1水平,若TGF-β1呈異常高表達(dá)可采取措施抑制TGF-β1表達(dá)或減弱其活性,以降低宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

此外,本研究經(jīng)logistic回歸分析還發(fā)現(xiàn),粘連程度為重度是宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。分析原因在于,重度粘連患者通常宮腔粘連的面積較廣并伴有宮頸管粘連,且手術(shù)可對(duì)患者子宮內(nèi)膜造成機(jī)械性損傷,此類(lèi)患者術(shù)后子宮內(nèi)膜損傷較為嚴(yán)重,可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜對(duì)激素不起反應(yīng)或反應(yīng)低下,患者術(shù)后子宮內(nèi)膜難以修復(fù),增加術(shù)后再粘連風(fēng)險(xiǎn)[16]。對(duì)此,建議臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)于宮腔重度粘連的患者,術(shù)后可給予大劑量雌孕激素周期治療和宮內(nèi)放置節(jié)育器治療,以降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

TGF-β1在宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)患者中呈高表達(dá),且TGF-β1高表達(dá)會(huì)增加患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),臨床可據(jù)此提出針對(duì)性干預(yù)方案,以減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但本研究為單中心研究,未結(jié)合其他地域?qū)m腔粘連患者的情況進(jìn)行綜合分析,未來(lái)有待開(kāi)展大規(guī)模多中心研究進(jìn)一步證實(shí)TGF-β1與宮腔粘連患者術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。