補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療冠心病作用機(jī)制研究進(jìn)展*

李苓頊 王 敏 劉建勛 簡(jiǎn) 潔△ 孫桂波※

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(Coronary atherosclerotic heart disease,CHD)簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病,是最常見(jiàn)的心血管疾病之一[1],屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇。目前,盡管其藥物洗脫支架、經(jīng)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)及外科搭橋等治療己取得一定進(jìn)展,但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍然存在抗血小板藥物抵抗、繼發(fā)性硝酸甘油失效及術(shù)后仍胸悶胸痛等臨床難題[2-4]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)的功效,是治療冠心病的代表方劑[5]。研究表明,其通過(guò)改善炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管生成、抗氧化應(yīng)激等方面來(lái)治療冠心病[6]。也有相關(guān)研究表明,補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療冠心病涉及多個(gè)成分、靶點(diǎn)及信號(hào)通路[7]。其與多種治療冠心病藥物聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同增效并減緩藥物的毒副作用[8]。

1 改善冠心病炎癥反應(yīng) 緩解冠狀動(dòng)脈痙攣

炎癥反應(yīng)在冠心病發(fā)生時(shí)會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生各種炎性因子的表達(dá),從而導(dǎo)致心肌受損、破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境[9]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以抑制LOX-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達(dá),調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,抑制TLR4/MyD88、NF-κB、JAK2/STAT3、PI3K/AKT等信號(hào)通路的激活,減輕心肌損傷[10-12]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以調(diào)控TGF-β/Smad2通路,同時(shí)下調(diào)促炎因子IFN-γ、MMP-9的表達(dá),改善機(jī)體免疫失衡狀態(tài);調(diào)控PKM2/HIF-1α信號(hào)通路從而調(diào)節(jié)M1/M2巨噬細(xì)胞極化平衡,達(dá)到抗炎作用[13,14]。還可以通過(guò)調(diào)節(jié)RAGE/LRP1轉(zhuǎn)運(yùn)體改善由ICAM-1、VCAM-1等蛋白介導(dǎo)的血管內(nèi)皮炎癥,改善冠狀動(dòng)脈痙攣[15]。以上研究表明,補(bǔ)陽(yáng)還五湯的抗炎機(jī)制是調(diào)節(jié)炎癥因子, 抑制生成釋放炎性遞質(zhì),穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境, 符合中醫(yī)學(xué)的陰陽(yáng)平衡理念。

2 促進(jìn)血管生成 減輕血管內(nèi)皮損傷

血管生成是參與機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的生理過(guò)程[16]。冠心病的發(fā)病機(jī)制與血管生成穩(wěn)態(tài)失衡密切相關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以上調(diào)血管生成相關(guān)基因PDGFB、Ang1的表達(dá)促進(jìn)VEGF和bFGF的分泌,改善主動(dòng)脈內(nèi)膜形態(tài),促進(jìn)血管生成[18,19]。還可以通過(guò)下調(diào)TF、ROCK1、ET-1和MDA的表達(dá)水平,提高血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及黏附能力,改善血管內(nèi)皮功能[20,21]延緩血管細(xì)胞凋亡,從而抑制冠心病形成和發(fā)展[22]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯也可以通過(guò) Cav-1/VEGF 信號(hào)通路靶向血管生成,減輕血管內(nèi)皮損傷從而保護(hù)受損心肌[23]。以上研究表明,補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)上調(diào)血管新生相關(guān)基因的表達(dá),促進(jìn)血管生成,改善冠心病患者內(nèi)皮功能,保護(hù)受損心肌。

3 抗氧化應(yīng)激 保護(hù)受損心肌

由活性氧(ROS)產(chǎn)生與內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)之間失衡導(dǎo)致細(xì)胞損傷和凋亡發(fā)生的氧化應(yīng)激狀態(tài)是冠心病發(fā)生和發(fā)展的重要病理生理途徑之一[24]。而補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化能力,保護(hù)受損心肌來(lái)治療冠心病[25]。研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)陽(yáng)還五湯能提高血液中SOD活性,增加NO含量,降低LDH、CK活性以及MDA含量,同時(shí)促進(jìn)BMSCs向受損心肌組織遷移,減緩受損心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)[26,27]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯能上調(diào)Nrf2/ARE抗氧化信號(hào)通路途徑表達(dá),維持機(jī)體氧化-抗氧化拮抗體系穩(wěn)態(tài)[28]。還有研究表明,補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以有效恢復(fù)線(xiàn)粒體膜電位,通過(guò)Akt/GSK3β通路阻斷6-OHDA 誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的升高引起心肌細(xì)胞損傷[29]。諸多證據(jù)表明,補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以通過(guò)上調(diào)抗氧化反應(yīng)元件和核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子的表達(dá),激活機(jī)體抗氧化應(yīng)激信號(hào)通路,抑制細(xì)胞凋亡,保護(hù)受損心肌進(jìn)而治療冠心病。

4 改善血液流變學(xué) 增加冠狀動(dòng)脈的血流量

臨床上血液流變學(xué)是評(píng)估冠心病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[30]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以顯著改善血液流變學(xué),增加冠狀動(dòng)脈的血流量,降低心肌耗氧量,從而治療冠心病[31]。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以降低全血黏度和血漿黏度,還可顯著延長(zhǎng)凝血活酶時(shí)間,降低纖維蛋白原含量, 升高Na+-K+-ATP酶活性并抑制ADP誘導(dǎo)的血小板凝集,改善紅細(xì)胞變形性[32,33]。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以下調(diào)vWF、FN表達(dá)改善血小板黏附作用,調(diào)控β-TG、PF4和PAF等血小板因子分泌,抑制血小板釋放亢進(jìn)的狀態(tài)來(lái)抗血小板活化[31-35]。由此可見(jiàn),補(bǔ)陽(yáng)還五湯能通過(guò)調(diào)控血小板的黏附、釋放作用及纖溶系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)、調(diào)節(jié)血小板參數(shù),改善血液流變學(xué),增加冠狀動(dòng)脈的血流量來(lái)有效治療冠心病。

5 調(diào)節(jié)血脂代謝 抗動(dòng)脈粥樣硬化

冠心病的特點(diǎn)是由脂質(zhì)、鈣離子等組成的動(dòng)脈斑塊致使冠狀動(dòng)脈管腔狹窄,之后斑塊破裂形成血栓使心肌梗死,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[36]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來(lái)減輕斑塊硬化程度和膽固醇積累治療冠心病[37]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯降脂作用顯著,其作用機(jī)制可能與調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PPARA、CREBBP和TP53等及脂肪細(xì)胞因子的表達(dá),調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)酶活性,進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝作用治療冠心病[38,39]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可抑制FAK-PI3K-AKT信號(hào)通路的激活,進(jìn)而降低血液同型半胱氨酸和血脂水平,調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫平衡和脂質(zhì)代謝從而增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性,保護(hù)受損心肌。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以下調(diào)ICAM-1 mRNA、Rho激酶和VCAM-1的表達(dá)水平,并通過(guò)調(diào)節(jié)SREBP-2/Pcsk9信號(hào)通路,改善組織脂肪變性,促進(jìn)脂質(zhì)代謝,降低血脂水平來(lái)抗動(dòng)脈粥樣硬化[40]。由此得知,補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以通過(guò)調(diào)控脂質(zhì)元件結(jié)合蛋白的表達(dá),調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝水平,降低血液脂質(zhì)含量、提高斑塊穩(wěn)定性、抗動(dòng)脈粥樣硬化治療冠心病。

綜上所述,補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以有效地治療冠心病,其作用機(jī)制主要是通過(guò)調(diào)控JAK2/STAT3、PI3K/Akt、TGF-β/Smad2、 Cav-1/VEGF、Nrf2/ARE、Akt/GSK3β、SREBP-2/Pcsk9等信號(hào)通路,發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管生成, 減輕血管內(nèi)皮損傷、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)血脂代謝等作用。此外,補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療冠心病通常涉及多個(gè)活性成分、靶點(diǎn)以及信號(hào)通路,其對(duì)信號(hào)通路的效應(yīng)具有病理差異性。值得注意的是,補(bǔ)陽(yáng)還五湯還可以與臨床常用的治療冠心病藥物如硫酸氫氯吡格雷、阿托伐他汀、阿替洛爾等聯(lián)用可以顯著改善冠心病患者術(shù)后不良反應(yīng),有效提高治療效果。由此表明,補(bǔ)陽(yáng)還五湯是一種富有潛力的治療冠心病的中藥復(fù)方,值得深入開(kāi)發(fā)和研究。