呋喃唑酮致藥物熱伴兩肺多發小葉間隔積液1 例

饒明君 陸 陽

呋喃唑酮是硝基呋喃類抗菌藥物，因其耐藥率低、價格低廉，目前成為臨床難治性幽門螺桿菌感染和幽門螺桿菌多發地區推薦度很高的藥物。呋喃唑酮常見的不良反應主要是惡心、嘔吐、發熱等，而肺毒性發生率較低。筆者遇到1 例幽門螺桿菌感染患者服用呋喃唑酮后反復發熱，并出現兩肺多發小葉間隔積液，現報道如下。

1 病歷摘要

患者，男，26 歲。因“發熱（39.4 ℃）、咳嗽、全身疲乏無力”于2021 年2 月26 日入住浙江省人民醫院（第一作者進修單位）。既往體健，有阿莫西林過敏史，否認家庭或單位有多人出現呼吸道及發熱癥狀，否認與新型冠狀病毒感染者有接觸史，否認接觸活禽、活畜和生羊肉，否認被蚊蟲叮咬。1 月26 日患者診斷為幽門螺桿菌感染，行殺菌治療，開始口服“克拉霉素片0.5 g，阿莫西林膠囊1 g，枸櫞酸鉍鉀膠囊0.6 g，泮托拉唑膠囊40 mg，呋喃唑酮片0.1 g”，均每天兩次。2 月25 日，患者因體溫38.6 ℃至發熱門診，暫時服用復方對乙酰氨基酚1 片，每天3 次退熱。血常規檢查示白細胞計數10.86×109/L（淋巴細胞分類9.4%，中性粒細胞分類86.7%），超敏C 反應蛋白1.8 mg/L。次日晨，患者體溫無好轉，39.1 ℃，呼吸內科門診醫師考慮為上呼吸道感染，予奧司他韋膠囊75 mg，每天兩次口服，對癥治療后仍有發熱，于傍晚住院治療。入院時患者體溫37.6 ℃，呼吸19 次/min，脈搏79 次/min，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心臟和腹部檢查無殊。實驗室檢查示降鈣素原升至1.3 ng/mL，白細胞計數11.5×109/L（淋巴細胞分類6.5%，中性粒細胞分類89.8%），超敏C 反應蛋白升至127.3 mg/L。K+3.2 mmol/L，Na+135.8 mmol/L，Cl-96.2 mmol/L，均降低。尿檢和肌酐水平均正常。胸部CT 顯示兩肺多發小葉間隔積液，散在炎性纖維灶，兩肺多發小結節，縱隔多發淋巴結。給予“泮托拉唑40 mg，維生素B60.2 g，維生素C 2 g”支持治療，注射用美羅培南1 g 加入250 mL 生理鹽水中靜脈滴注，每8 h 1 次，地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 微泵注射。患者癥狀、電解質水平和白細胞計數在治療1 d 后恢復正常，于2 月28 日出院。

出院當晚患者因發熱（40.1 ℃）再次入院，無其他不適，血常規檢查無殊，給予左氧氟沙星片0.5 g，每天1 次口服，適時補充維生素B 和維生素C。入院第2 天患者體溫恢復正常。醫師進行了幾項實驗室檢測和影像學檢查，以確定潛在的致熱源。常見的病毒（肝炎、人類免疫缺陷病毒、EB 病毒、柯薩奇病毒、風疹等）均為陰性，排除患者自身免疫問題。患者尿液中白細胞檢測呈陰性，無皮膚破裂，腹部及甲狀腺檢查無異常。3 月2 日患者出院，帶藥左氧氟沙星片。出院后第2 天患者體溫升到40 ℃，來該院發熱門診，有干咳、肌肉酸痛表現，醫師診斷為感染性發熱，予口服對乙酰氨基酚片。整個發病治療期間，患者未停用呋喃唑酮，后轉入其他醫院，醫師建議停用呋喃唑酮，體溫恢復正常。

2 討論

根據國家藥品不良反應監測中心關于藥品不良反應關聯性評價標準分析：① 患者使用呋喃唑酮后開始出現發熱，用藥與出現不良反應有合理的時間關系；② 該藥說明書中明確指出，可引起發熱、肺浸潤；③ 停用呋喃唑酮后患者體溫恢復正常，未出現反復；④ 患者未停用抗幽門螺桿菌藥物，對癥治療后體溫降低，但易復發；⑤ 合并用藥克拉霉素2 例個案報道引起肺間質疾病，但CT 特征與本例患者不同[1-2]；患者存在阿莫西林過敏史，入院后停用，仍反復發熱，故排除該藥引起的肺毒性；枸櫞酸鉍鉀、泮托拉唑目前均未見肺毒性相關報道。綜上，該患者呋喃唑酮引起的肺毒性應符合關聯程度級別的“很可能”。根據藥物不良反應Naranjo 概率評分量表，對呋喃唑酮進行評分為6 分，考慮此次藥物熱很有可能是呋喃唑酮引起。

呋喃妥因引起的彌漫性肺毒性是目前報道最常見的肺毒性藥物之一。呋喃唑酮在化學結構上與呋喃妥因相似，被認為Ⅰ型硝基還原，但還原所需的能量相似，且硝基呋喃類藥物的活性和毒性取決于多種因素[3]。目前，呋喃唑酮導致的肺部不良反應中，5 例個案患者使用呋喃唑酮4 ～14 d 后均出現發熱、呼吸困難，胸部影像學檢查顯示間質浸潤或彌漫性異常，均出現嗜酸性粒細胞增多，3 例接受糖皮質激素治療，癥狀迅速、顯著和持續緩解[4-8]。研究發現，9 例患者急性首發癥狀均為發熱，55.6%患者出現咳嗽、胸悶，CT 影像學特征為兩肺小葉間隔增厚、小葉內線狀影及小葉內間質增厚等肺間質改變[9]。本例患者在接受抗幽門螺桿菌治療后出現癥狀，表現為虛弱、干咳、發熱，肺部CT 提示兩肺多發小葉間隔積液，散在炎性纖維灶，與文獻[9]的CT影像學相似。停用呋喃唑酮后，給予糖皮質激素治療，患者癥狀恢復。

綜上所述，呋喃唑酮引起的不良反應多，臨床醫師最初通過實驗室檢測和影像學檢查難以與肺部感染鑒別，所以患者最初常被認為是肺部感染而使用抗生素。停用有害藥物后，結果良好。肺毒性是呋喃唑酮的一種罕見不良反應，開始長期應用前，醫師應考慮到潛在的不良反應風險。及時停用呋喃唑酮，使用類固醇皮質激素治療，有助于解決癥狀。