小劑量左旋甲狀腺素在治療早產(chǎn)兒暫時(shí)性甲狀腺功能低下中的應(yīng)用效果及預(yù)后分析

鄧智青 ，唐正賢，葉麗芳

（佛山市三水區(qū)婦幼保健院新生兒科，廣東 佛山 528100）

因早產(chǎn)兒重要臟器發(fā)育尚不成熟，尤以下丘腦 - 垂體 - 甲狀腺系統(tǒng)為典型代表，從而導(dǎo)致機(jī)體甲狀腺分泌不足，進(jìn)而誘發(fā)暫時(shí)性甲狀腺功能低下。暫時(shí)性甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒早期癥狀不典型，若未及時(shí)治療，不利于患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，且可誘發(fā)缺血、缺氧性腦病，腦癱等嚴(yán)重并發(fā)癥，進(jìn)而嚴(yán)重影響預(yù)后。既往研究觀點(diǎn)認(rèn)為，早產(chǎn)兒暫時(shí)性甲狀腺功能低下無需進(jìn)行治療[1]，隨研究不斷深入，關(guān)于早產(chǎn)兒暫時(shí)性甲狀腺功能低下需要接受科學(xué)、有效預(yù)防治療的證據(jù)逐步明確。左旋甲狀腺素作為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸類藥物，為甲狀腺激素替代治療方案中關(guān)鍵藥物，且有相關(guān)研究表明，應(yīng)用左旋甲狀腺素治療暫時(shí)性甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒這類特殊高危兒預(yù)后良好[2-3]。基于此，本研究旨在探討補(bǔ)充小劑量左旋甲狀腺素在早產(chǎn)兒暫時(shí)性甲狀腺功能低下中的應(yīng)用效果及預(yù)后影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年7 月至2022 年7 月佛山市三水區(qū)婦幼保健院收治的100 例暫時(shí)性甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各50 例。對(duì)照組中男患兒27 例，女患兒23 例；胎齡27～36 周，平均（31.52±1.75）周；日齡3～8 d，平均（4.92±0.79） d。觀察組中男患兒25 例，女患兒25 例；胎齡27～36 周，平均（31.38±1.78）周；日齡2～8 d，平均（4.85±0.75） d。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)性意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識(shí)》[4]中暫時(shí)性甲狀腺功能低下的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為早產(chǎn)兒；均伴有黃疸癥狀；胎齡＜37 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染或缺血、缺氧性腦病；存在窒息史；對(duì)研究藥物過敏。研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法對(duì)照組患兒基于《甲狀腺功能減退癥基層合理用藥指南》[5]予以常規(guī)治療，即行保暖、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持、早期微量喂養(yǎng)、抗感染、個(gè)體化補(bǔ)充鐵劑或維生素D 等。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，觀察組患兒另補(bǔ)充小劑量左旋甲狀腺素進(jìn)行治療，即給予5 μg/kg 體質(zhì)量左甲狀腺素鈉片（Merck Healthcare KGaA，注冊(cè)證號(hào)H20140052，規(guī)格：50 μg/片）口服治療，1 次/d，期間間隔2 周復(fù)查1 次甲狀腺功能指標(biāo)決定是否縮小藥物用量或是停藥。兩組均治療4 周后評(píng)估療效，并隨訪6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床指標(biāo)：觀察并比較兩組患兒黃疸持續(xù)時(shí)間、達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)時(shí)間及住院時(shí)間。②甲狀腺素水平：分別于治療前、治療4 周后采集患兒空腹靜脈血4 mL，離心(3 000 r/min，5 min)分離血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、甲狀腺原氨酸（T3）、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺素（T4）及促甲狀腺素（TSH）水平。③預(yù)后情況：隨訪6 個(gè)月時(shí)，根據(jù)體格、骨齡及智力發(fā)育情況綜合評(píng)估，體格包括體質(zhì)量、身長(zhǎng)及頭圍。參考世界衛(wèi)生組織（WHO）生長(zhǎng)發(fā)育量表[6]，得到同齡幼兒正常體質(zhì)量、身長(zhǎng)及頭圍，若實(shí)際測(cè)量值低于同齡幼兒，視為落后；骨齡應(yīng)用Creulich-Pyle手腕圖譜法X 線進(jìn)行評(píng)估，若實(shí)際測(cè)量值低于同齡幼兒，視為落后；記錄體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍及骨齡落后率。根據(jù)《中國(guó)兒童發(fā)育表》[7]（0～4 歲部分）測(cè)定發(fā)育商（DQ），＞115 分為聰明，85～114 分為正常、 ≤ 84 分為偏低。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患兒治療期間醫(yī)源性甲亢、腹瀉及心動(dòng)過速等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床指標(biāo)比較觀察組患兒黃疸持續(xù)時(shí)間、達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)時(shí)間及住院時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床指標(biāo)比較(d，±s)

表1 兩組患兒臨床指標(biāo)比較(d，±s)

組別例數(shù)黃疸持續(xù)時(shí)間 達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)時(shí)間 住院時(shí)間對(duì)照組5021.35±3.4214.57±2.8625.71±3.92觀察組5017.54±3.0311.36±2.5722.43±3.85 t 值5.8965.9034.221 P 值＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 兩組患兒甲狀腺素水平比較與治療前比，治療4 周后兩組患兒血清FT3、T3、FT4及T4均升高，血清TSH降低，且治療4 周后觀察組血清FT3、T3、FT4及T4高于對(duì)照組，血清TSH 低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒甲狀腺素水平比較( ±s)

表2 兩組患兒甲狀腺素水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；T3：甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；T4：甲狀腺素；TSH：促甲狀腺素。

組別例數(shù)FT3(pmol/L)T3(nmol/L)FT4(pmol/L)治療前治療4 周后治療前治療4 周后治療前治療4 周后對(duì)照組502.32±0.253.78±0.29*0.82±0.111.19±0.35*6.59±0.477.26±0.51*觀察組502.36±0.223.98±0.33*0.80±0.141.67±0.41*6.62±0.457.81±0.58*t 值0.8493.2190.7946.2960.3265.080 P 值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05組別例數(shù)T4(nmol/L)TSH(mIU/L)治療前治療4 周后治療前治療4 周后對(duì)照組50 67.29±10.27 87.25±12.48*13.42±1.565.82±0.83*觀察組5068.94±9.86108.32±14.58*13.27±1.424.35±0.57*t 值0.8207.7630.50310.323 P 值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患兒預(yù)后情況比較觀察組患兒體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍、骨齡落后率及DQ 偏低率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒預(yù)后情況比較[ 例(%)]

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

雖然暫時(shí)性甲狀腺功能早產(chǎn)兒屬一類自限類疾病，但個(gè)體甲狀腺素水平長(zhǎng)時(shí)間處于異常狀態(tài)，可能進(jìn)一步影響患兒體格及心血管系統(tǒng)發(fā)育，并對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆損害，進(jìn)而誘發(fā)腦癱、智力低下等神經(jīng)發(fā)育障礙。因此針對(duì)暫時(shí)性甲狀腺功能早產(chǎn)兒應(yīng)及時(shí)接受有效治療。

由于甲狀腺激素可在患兒體格及神經(jīng)功能發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，分析暫時(shí)性甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒臨床指標(biāo)及預(yù)后情況十分重要。本研究結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，觀察組患兒黃疸持續(xù)時(shí)間、達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)時(shí)間及住院時(shí)間均更短，且體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍、骨齡落后率及DQ偏低率均更低，說明暫時(shí)性甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒補(bǔ)充小劑量左旋甲狀腺素，不僅可加快治療后康復(fù)，還可使預(yù)后獲益。分析其原因在于，機(jī)體甲狀腺激素水平經(jīng)外源性補(bǔ)充后得以維持機(jī)體體格正常生長(zhǎng)發(fā)育所需，且在神經(jīng)發(fā)育上發(fā)揮重要作用，由此體格、骨質(zhì)及智力的正常發(fā)育得以保證，進(jìn)而使機(jī)體免疫力增強(qiáng)，有助于加快康復(fù)進(jìn)程[8]。此外，因左旋甲狀腺素補(bǔ)充劑量過高可能誘發(fā)醫(yī)源性甲亢、腹瀉及心動(dòng)過速等不良反應(yīng)[9]。而本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見小劑量左旋甲狀腺素補(bǔ)充不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的安全性。

從甲狀腺功能生理角度分析，在胚胎發(fā)育第4 周，甲狀腺原基逐步形成，孕10～12 周，下丘腦合成促進(jìn)甲狀腺素釋放激素，但在孕22 周之前，因甲狀腺功能發(fā)育尚不完善，F(xiàn)T3、FT4、T3、T4及TSH 水平仍處于較低水平；孕24 周時(shí)，TSH、T4逐步升高，至于T3在孕30 周時(shí)仍處于較低水平。相比于足月兒，早產(chǎn)兒下丘腦 - 垂體 - 甲狀腺軸反饋功能更不完善，由此可導(dǎo)致反饋延遲，從而導(dǎo)致TSH 延遲升高，且FT3、T3、FT4、T4呈較低水平，通常需3～8 周方可恢復(fù)至足月兒水平，提示早產(chǎn)兒具有更高暫時(shí)性甲狀腺功能低下發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究中，治療4 周后觀察組患兒血清FT3、T3、FT4及T4均高于對(duì)照組，血清TSH 低于對(duì)照組，說明暫時(shí)性甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒補(bǔ)充小劑量左旋甲狀腺素，能夠改善患兒甲狀腺激素水平，療效確切。究其原因，左甲狀腺素鈉片中的左甲狀腺素與甲狀腺自然分泌的甲狀腺素相同，因機(jī)體難以對(duì)內(nèi)源或外源性左甲狀腺素進(jìn)行區(qū)分，由此左甲狀腺素鈉片經(jīng)機(jī)體攝入后等同于機(jī)體內(nèi)源性激素被外周氣管吸收轉(zhuǎn)化為T3，而后結(jié)合T3受體發(fā)揮特定效用，進(jìn)而明顯改善甲狀腺素水平[11-12]。

綜上，暫時(shí)性甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒補(bǔ)充小劑量左旋甲狀腺素應(yīng)用效果確切，能夠縮短黃疸持續(xù)時(shí)間、達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)時(shí)間及住院時(shí)間，有利于生長(zhǎng)發(fā)育，預(yù)后良好，且能夠改善患兒甲狀腺激素水平，具有良好的安全性，可為后續(xù)暫時(shí)性甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒預(yù)防治療提供參考依據(jù)。但本研究仍存在以下局限：?jiǎn)沃行呐R床對(duì)照研究，且納入例數(shù)相對(duì)較少，僅100 例，研究結(jié)論有一定偏倚；僅隨訪6 個(gè)月，未作長(zhǎng)期隨訪，未能明確小劑量左旋甲狀腺素補(bǔ)充的遠(yuǎn)期預(yù)后影響。因此，臨床應(yīng)增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行多中心研究，以證實(shí)研究結(jié)論。