術后認知功能障礙的炎癥病因學研究進展

李虹辰，陶利軍

（1.內蒙古醫科大學第一臨床醫學院；2.內蒙古醫科大學附屬醫院麻醉科，內蒙古 呼和浩特 010030）

手術患者在術后的短時間內會發生不同程度的認知功能障礙，主要以意識認知、定向和睡眠等方面的紊亂為主，也是術后常見的一種中樞神經系統并發癥，癥狀嚴重者甚至還會發生人格改變、焦慮及精神錯亂等，對其認知功能造成嚴重影響[1-2]。術后認知功能障礙的發生率較高，多數情況下發生于老年術后的患者，術后認知障礙的病理過程涉及神經炎癥、線粒體功能障礙、氧化應激和突觸損傷等方面[3]。目前臨床上對其研究的主要方向集中在“β 淀粉肽假說”和“中樞膽堿能假說”。然而，大量的相關研究顯示，麻醉、手術、年齡和一些潛在的疾病或是導致術后認知功能障礙發生的獨立危險因素，而創傷所引發的炎癥反應在術后認知功能障礙的發生發展中同樣占有重要地位[4-5]。本研究就術后認知功能障礙的概念和診斷、炎癥病因學（炎癥細胞因子、抑炎細胞因子、外周炎癥反應、中樞神經系統炎癥、炎癥對神經元完整性的影響）等方面進行綜述，通過探討術后認知功能障礙手術相關的炎癥病因學，以期為術后認知功能障礙的抗炎治療提供一定的參考思路，現綜述如下。

1 術后認知功能障礙的概念和診斷

術后認知功能障礙是手術后出現的急性或早期腦功能障礙，其特征是患者的認知能力下降，主要表現為患者在手術前沒有精神疾病，術后發生大腦功能活動性紊亂，導致意識、定向、記憶、知覺、運動行為等方面功能障礙。研究顯示，麻醉或手術前沒有精神障礙的患者，在麻醉后出現持續性記憶力下降和思維、定向力障礙，難以持續專注于某件事情上，難以同時完成多件工作，以及難以回憶一些近期聽到或讀到的信息，同時伴隨有社會活動能力的顯著下降[6]。現如今臨床上對術后認知功能障礙的診斷還沒有統一的標準，多數需要通過一些量表的輔助對患者的認知功能進行評定，從而作出相應診斷，其中較多采用的量表包括蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態量表（MMSE）以及韋氏成人智力量表（WAIS）等[7-8]。

2 術后認知功能障礙的炎癥病因學

炎癥反應是指一系列有血管系統的活體組織（包括淋巴和血細胞）對損傷因子（如物理、化學、生物因子等）所進行的防御反應，是機體進行損傷與抗損傷的統一過程。適當的炎癥反應對于機體具有一定的保護作用，但炎癥反應過度發展，則會對機體造成各種不良后果。但不管炎癥反應有多嚴重，炎癥細胞因子和炎癥細胞均在其發生發展過程中有所參與。炎癥細胞因子包括：炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-2、IL-12、IL-8、巨噬細胞移動抑制因子（MIF）、集落刺激因子（CSF）等；抑炎細胞因子，如轉化生長因子（TGF）、IL-5、IL-9、IL-4、IL-13、IL-10 等。一旦人體血腦屏障遭到破壞，則外周炎癥細胞則可遷移至中樞神經系統，其可直接激活神經小膠質細胞，使神經小膠質細胞發揮炎癥細胞功能的部分作用，最終導致中樞炎癥發生，并對認知功能產生影響。

此外，神經炎癥和小膠質細胞活化與認知功能障礙的發生密切相關，而神經炎癥是由神經膠質細胞的活動介導的，也是通過神經膠質細胞的活動來調節炎癥的。神經細胞有兩種：一種是星形膠質細胞，一種是小膠質細胞。其中，星形膠質細胞在數量上占優勢，其特點是具有多向分化的功能和豐富的血腦屏障通透性；而小膠質細胞則是中樞神經系統固有免疫細胞，其譜系與周圍巨噬細胞類似，具有高反應性（表現為在感染、異物等刺激下可迅速激活并進入相關免疫反應途徑）、多向分化和免疫調節功能。小膠質細胞在激活時會產生大量的細胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-17 等。而上述過度釋放的炎癥細胞因子，會激活腦內的一系列信號通路，包括與tau 蛋白的磷酸化和β 淀粉樣蛋白聚集有關的信號通路，這一系列信號通路的過度激活，會導致腦內神經遞質的正常傳遞及突觸可塑性的改變，從而影響到患者的認知功能。尤其是海馬區的IL-1 和其他炎癥介質水平過高時，會導致患者在學習、記憶等相關方面出現障礙。而患者腦內的小膠質細胞炎癥改變與突觸可塑性、神經再生及情緒認知障礙密切相關，隨著年齡的增長，小膠質細胞活化可增強應激反應，導致中樞炎癥反應，進而導致認知功能障礙[9-10]。

2.1 炎癥細胞因子

2.1.1 腫瘤壞死因子 -α TNF-α 主要產生于多核巨噬細胞，屬于擁有廣泛生物活性的一種細胞因子。一方面，TNF-α 可以對患者機體內部的免疫功能發揮調節作用，從而加速部分腫瘤細胞的死亡；另一方面，TNF-α 還能夠對組織損傷、炎癥反應、休克及其他生理反應的過程發揮介導的作用。中樞神經系統中產生的TNF-α 對人體的飲食、自主活動、睡眠、神經內分泌等都有重要的作用，還能對星形膠質細胞的增殖發揮刺激作用。在炎癥細胞因子中，TNF-α 能夠引起炎癥細胞因子級聯的啟動及因子的擴增，其在炎癥細胞激活和測量組織損傷中起著重要的作用。TNF-α 可以促進谷氨酰胺的興奮性神經毒性損傷，促進周圍炎癥細胞因子的浸潤，并擴大神經系統的級聯炎癥反應。TNF-α 可以通過刺激外周細胞因子的級聯反應引起認知障礙，并且這種神經炎癥反應和認知能力下降可以使用外周抗TNF-α 抗體來治療，以防止炎癥細胞因子如IL-1 的下游釋放，從而減少術后認知功能障礙的出現[11]。

2.1.2 白細胞介素 -1β 手術創傷能夠對神經膠質細胞發揮激活的作用，同時還能加速炎癥細胞因子的釋放，致使患者海馬組織中的IL-1β 含量及炎癥反應表達對應上調。近期有研究發現，IL-1β 參與機體神經炎癥反應的調節，IL-1β 可以對淀粉樣前體蛋白的合成發揮調節作用，還能夠上調神經元核因子-κB（NF-κB）相關核復合物的表達，最終增強淀粉樣前體蛋白的轉錄，中樞腦組織中的IL-1β 持續過度表達可能會導致認知障礙[12]。由上可知，隨著患者機體內部的IL-1β 含量不斷上升，能夠導致其海馬神經元凋亡，最終致使認知功能遭受到損害。

2.1.3 白細胞介素 -6 IL-6 是臨床研究中重要的一種炎癥細胞因子，參與免疫反應、炎癥反應等多種病理生理過程，同時在中樞神經系統中，IL-6 通過多種信號通路，能夠對細胞的生長、分化產生一定影響，此外，其還能夠影響大腦的多項功能，包括記憶和學習能力。IL-6 主要表達于神經元和小膠質細胞，在腦組織損傷過程中發揮著雙重作用。正常生理濃度或低水平表達的IL-6 在神經細胞中對神經元具有保護和促進修復的作用，但當IL-6 水平快速增高時，會導致神經元、膠質細胞及內皮細胞出現損傷。IL-6 還可以抑制海馬神經細胞的增殖，改變海馬神經元的數量，改變海馬的形態，能夠影響神經元的發育及突觸的可塑性，從而導致認知功能障礙。生理性IL-6 是調控神經再生的關鍵細胞因子，有相關研究發現，阿爾茨海默病、帕金森綜合征的發病過程伴隨著外周炎癥反應，IL-6 有可能與患者認知功能障礙程度有關，患者炎癥反應表達顯著高于正常水平且對認知功能也有較明顯的影響[13-14]。

2.2 抑炎細胞因子

2.2.1 白細胞介素 -4 作為一種重要而有效的細胞因子，IL-4 主要由肥大細胞、輔助型T（Th）2 細胞、嗜酸性粒細胞及堿性細胞分泌，從而發揮免疫調節作用。IL-4 在免疫學中的作用獲得廣泛研究，近年來，越來越多的證據表明，其在維持大腦的正常功能中起著重要作用，例如學習及記憶等相關方面。鄭新偉等[15]研究發現T 細胞來源的IL-4 是許多腦功能的重要參與者，IL-4 對慢性失眠患者是否患認知功能障礙均存在顯著影響。綜上所述，IL-4 在調節大腦的免疫功能、空間記憶學習、神經再生及神經系統障礙性疾病的發生中有著重要作用。

2.2.2 白細胞介素 -10 IL-10 作為許多抑炎細胞因子的代表，在整個抗炎過程中起著核心作用，是患者發生嚴重機體損傷后免疫抑制的重要原因，同時會增加機會性感染的易感性，并且其在認知和神經退行性功能中也起著重要作用。李英等[16]研究發現無論是在“生理性”還是“病理性”認知障礙的過程中，來自外周的抑炎細胞因子 —— IL-10 都參與了外周和中樞神經系統的復雜免疫調節反應，當這種雙向調節被破壞時，就會導致睡眠、神經遞質傳遞、細胞死亡、脫髓鞘損傷、血栓形成及血管內皮損傷風險的改變，并通過突觸形成和神經元壞死進一步加速認知功能的下降。

2.2.3 小膠質細胞 小膠質細胞是神經系統的一種細胞，因其細胞體積小而得名，主要位于灰質內的神經元胞體附近，可以于腦白質中觀察到小膠質細胞。小膠質細胞能促進神經系統的發育，促進神經元的存活，還可以調節中樞神經系統中神經元的數量。由于手術可導致外周炎癥因子水平升高，引起神經小膠質細胞的形態學變化，導致神經小膠質細胞產生大量的細胞因子，并進一步誘導，包括氧自由基、溶酶體酶、一氧化氮及某些氧化物和其他信號分子的激活[17-18]。手術操作及麻醉的實施不僅會誘導炎癥反應，還會使機體產生許多具有傷害性的變化，其中最主要的氧化應激反應也會進一步誘導或加劇神經的炎癥反應，而破壞血腦屏障還會引起腦部細胞因子和相應的氧化因子的釋放。血管內皮的活化也會使微循環紊亂更加嚴重，從而引起腦部血流的紊亂，而腦灌注則可能誘發術后認知功能障礙。

2.3 外周炎癥反應手術雖然會對患者的身體造成一定的損傷，可以激發相應的免疫系統，讓細胞因子產生反應，從而產生炎癥介質；而腦內過度的系統性炎癥反應又會引起炎癥過程，同時，還可能出現神經毒性，從而對患者的神經系統造成影響，最終導致認知損害。在臨床上常見的炎癥細胞因子，比如IL-6、TNF-α、IL-18 及IFN-γ，已經被相關研究證明在系統性炎癥和中樞炎癥的形成中起到了非常重要的作用，會誘導患者的認知能力下降和認知功能損傷[19]。高遷移率族蛋白1（HMGB1）的作用在炎癥信號通路中相對較為重要，術后體內超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等應激因子對應升高，導致機體出現氧化應激反應，致使HMGB1 的釋放與激活。前期有相關研究證實，HMGB1 在腦內呈現出高表達，HGMB1 會誘導炎癥細胞的增殖、成熟，進而引起慢性炎癥，同時慢性炎癥會對腦內神經造成損傷，進而影響認知功能[20]。手術、麻醉均可引起HMGB1 在海馬區的高表達，HGMB1 水平可反映全身炎癥程度，可預測炎癥程度及術后認知功能障礙的發生率，外周血中HGMB1 水平與術后認知功能障礙的發展相關。由此推測，外周炎癥狀信號可能通過調控HMGB1 在腦內的表達，進而影響認知功能。

2.4 中樞神經系統炎癥中樞神經系統是機體一種高度敏感的感受器，主要負責接受來自身體各個部位的傳入信號，經信息處理后形成協調的運動信號，并將這些協調的運動信號存儲在大腦中形成學習和記憶的神經基礎。非炎癥狀態或者處于損傷狀態下時，循環免疫細胞不能進入中樞神經系統，而具有特殊抗原呈遞能力的樹突狀細胞在正常情況下似乎不存在。術后，小膠質細胞、骨髓源性巨噬細胞、肥大細胞和T 細胞在中樞神經系統中被激活，這些細胞分泌大量的細胞因子，進一步加重神經炎癥反應。

血腦屏障調節炎癥細胞和其他物質向中樞神經系統的運輸，并可以監測周圍環境 ；在炎癥狀態下，血腦屏障的完整性可能會受到一定的損害，炎癥因子的水平也會相應增加。手術、麻醉均會致使患者的血腦屏障功能出現障礙，這可能是因為周圍炎癥因子（如HMGB1）引起的，但是，也有可能是由于中樞神經系統的炎癥細胞因子分泌而引發的。在臨床研究中，有證據表明，外周炎癥細胞因子的增加主要是由于其破壞血腦屏障的完整性，導致神經炎癥[21]。研究顯示，神經炎癥發展的初始事件是周圍的炎癥刺激和由此產生的功能障礙，以及隨后導致炎癥過程的血腦屏障內皮細胞的相應激活；炎癥細胞因子在這一過程中起著重要作用，其作用方式可以直接由炎癥細胞因子激活血腦屏障內皮細胞上的特定表面受體以及轉運蛋白來表現，使其能夠穿過血腦屏障，而這些炎癥介質也可以通過心室周圍的區域進入中樞神經系統，即使血腦屏障不存在或不連續[22-23]。血腦屏障功能障礙的標志物在手術后升高，并且與周圍和中心炎癥具有一定的關系；術后腦脊液中炎癥標志物水平的增加，能夠在心臟和非心臟手術中反復觀察到，包括降鈣素原（PCT）、C-反應蛋白（CRP）和HMGB1，因此，能夠認為這些炎癥標志物的水平升高和認知功能障礙具有明顯的關系；這也表明在手術患者中，外周炎癥與中心炎癥有關，并可能導致認知障礙。

2.5 炎癥對神經元完整性的影響在患者的大腦中，有很多區域都參與了認知的過程，但海馬體的功能對患者的學習和記憶的形成均起到了至關重要的作用。然而，海馬體中有更多的炎癥細胞因子受體，如IL-2 和IL-1 受體，其中IL-1 受體的生理水平在人體中優化記憶和學習過程中具有重要的作用，但其過高水平則和患者認知功能下降具有一定的關系，因此當患者機體內的炎癥細胞因子水平系統性上升時，海馬體則相較容易受到一定的不利影響[24-25]。另外小膠質細胞活性的主要表現在通過對活性氧和氮的產生或者釋放進行誘導，也是免疫炎癥反應感染的重要組成部分。由于其相對較低的抗氧化水平及對氧化物代謝程度的高度依賴，在手術治療期間大腦容易受到因為炎癥感染而導致氧化應激的影響，而如果存在長時間的氧化活化，則會對人體腦細胞的結構及神經功能產生不利的影響，進而增加認知功能障礙的發生風險[26-27]。

3 小結與展望

認知功能損害嚴重影響手術后患者的生活質量，加重患者的家庭和經濟負擔。炎癥反應對患者的神經系統也具有重要的影響，在急性損傷后的修復中則需要炎癥，但如果炎癥持續沒有恢復，手術后會就出現慢性損傷或自身免疫性疾病。目前尚不明確認知障礙的主要發病機制，雖然臨床上，關于認知障礙與炎癥反應之間關系的研究仍然處于一個前期的狀態同時具有較多的不可知變量，但隨著新研究結果不斷地被發現，在對術后認知功能障礙患者的治療中，支持抗炎藥及神經保護劑具有一定潛在的治療效果。另外目前的研究主要集中在一些典型的炎癥細胞因子、神經膠質細胞，甚至炎癥相關的標志物的探索中，希望能夠為研究術后認知功能障礙炎癥病因學相關的預防和治療措施提供更好的依據和參考。