Floating-Harbor綜合征1例及生長激素治療效果觀察

趙方圓，王春林

Floating-Harbor綜合征1例及生長激素治療效果觀察

趙方圓，王春林

浙江大學醫學院附屬第一醫院兒科，浙江杭州 310001

Floating-Harbor綜合征（Floating-Harbor syndrome，FHS）是由編碼Snf2相關CREBBP激活蛋白（Snf2-related CREBBP activator protein，）基因突變引起的罕見的常染色體顯性遺傳病，可累及多個系統，由于缺乏確切的臨床診斷標準，基因檢測有助于FHS患兒的早期診斷，減少漏診、誤診，并早期干預，重組人生長激素治療可改善患兒身高。本文報告1例基因突變所致FHS患兒，并結合相關文獻，總結其臨床表型、基因變異特征和生長激素治療效果觀察，為臨床醫生診治該病提供參考依據。

Floating-Harbor綜合征；基因；身材矮小；生長激素

Floating-Harbor綜合征（Floating-Harbor syndrome，FHS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由編碼Snf2相關CREBBP激活蛋白（Snf2-related CREBBP activator protein，）基因突變所致。FHS的主要臨床表現包括特殊面容（三角臉，眼睛深陷，鼻梁寬，鼻小柱低懸，人中短，嘴寬上唇薄等）和多系統受累（生后持續生長遲緩、骨齡落后、智力及語言發育遲緩、骨骼畸形等）[1]。最早分別由Boston Floating醫院的Pelletier、Feingold（1973年）和Harbor General醫院的Leisti等（1975年）描述了這類身材矮小、面容特殊的患者，因此命名為Floating-Harbor綜合征，也稱為Pelletier-Leisti綜合征[2]。筆者搜索“萬方” “知網”及“PubMed”數據庫，共檢索到基因變異FHS患兒100余例，其中我國14例，均為散發個例，因此FHS的確切發病率并不清楚。本文報告1例基因突變所致FHS患兒，并結合相關文獻，總結其臨床表型、基因變異特征和生長激素治療效果觀察，為臨床醫生診治該病提供參考依據。

1 臨床資料

患兒，男，6歲1個月，因“發現生長遲緩5年余”于2013年12月至浙江大學醫學院附屬第一醫院兒科就診。患兒5年前發現生長遲緩，年生長速率不詳，身高小于同年齡、同性別兒童-2標準差（standard deviation，），外院行生長激素激發試驗生長激素（growth hormone，GH）峰值14.6ng/ml，于2011年11月至2013年8月予生長激素治療，期間身高增加14cm，后自行停藥。患兒系第2胎第1產，足月順產，出生體質量2.9kg。智力及體格發育均落后于同齡兒，學習成績差。父親身高160cm；母親身高158cm。

患兒查體：身高95.5cm（-5），體質量15kg（-3）。營養不良貌，說話口齒不清。頸短，舟狀顱，鼻小柱低懸。心、肺、腹及神經系統查體未見異常。脊柱稍側彎。睪丸G1期，陰毛PH1期。輔助檢查：血常規、肝腎功能、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、甲狀腺功能、微量元素、染色體、肝膽胰脾、心臟B超、頭顱MRI未見明顯異常，胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）337ng/ml（+1）。骨齡：兩手腕骨化中心3/10。

診治經過：停用生長激素治療14個月，身高僅增長4.3cm；2014年10月再次予重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療，后定期監測生長速率、性發育情況及骨齡，見表1。患兒治療的生長曲線見圖1。

表1 患兒生長速率、性發育、骨齡及治療情況

圖1 患兒生長曲線

為進一步明確病因，經浙江大學醫學院附屬第一醫院倫理委員會批準[倫理審批號：（2023）科研快審第（201）號]及家長知情同意，抽取患兒及父母靜脈血2ml，進行核心家系全外顯子測序（Trio-WES）。對基因組DNA文庫采用IDT The xGen Exome Research Panel v1.0全外顯子捕獲芯片，經Illumina NovaSeq 6000系列測序儀（PE150）測序平臺進行高通量測序，測序數據經生物信息學及臨床信息分析技術及數據庫注釋，并按照美國醫學遺傳學與基因組學會（American Society for Medical Genetics，ACMG）指南對變異位點進行致病性分析。發現患兒基因（NM_006662.3）第34外顯子存在1個雜合錯義變異>（），第7330位核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶，導致該基因編碼的第2444氨基酸由精氨酸（Leu）變成一個過早的終止密碼子，父母均不攜帶該變異，該變異位點經Sanger一代測序證實（圖2）。根據ACMG指南評級規則，基因>（）變異評定為“致病”（PVS1-S+PS2+PM2+PP5+PP3）。結合患兒臨床表現，患兒最終診斷為FHS。

圖2 患兒及其父母SRCAP基因Sanger測序圖

2 文獻復習

以“Floating-Harbor綜合征” “Floating-Harbor syndrome” “”為關鍵詞，對萬方數據庫、知網、PubMed數據庫自建庫至2022年9月收錄的文獻進行檢索，共檢索到33篇文獻。全世界共報道100多例該病患者，且多見于西方人群，我國僅有散在的14例。比較15例中國患兒的臨床特征基本相符，表現為身材矮小、骨齡落后、智力和語言發育落后、特殊面容（舟狀顱、長睫毛、深邃眼睛、低位耳、低懸柱鼻、短人中、薄嘴唇）；并比較西方FHS患兒與中國15例FHS患兒的臨床表型相似性，結果顯示，三角臉、短人中、深邃眼睛、長睫毛、低懸柱鼻、薄嘴唇和斜指兩組間差異顯著[3-4]。這些差異可能是由于種族差異，也可能是由于我國大多數患兒是通過全外顯子組測序診斷，而西方的大多數患兒最初是根據典型的臨床表現確診。

截至2022年10月，人類基因突變數據庫（human gene mutation database）已報告58個致病變異。變異類型包括移碼變異、無義變異及剪接位點變異[5-6]。基因變異集中為第34外顯子2389和2748密碼子之間的無義或移碼變異，其中西方最常見的為>（.*），此變異已被多次報道。在既往的報道中，46%的患者攜帶該突變，且均為新生突變，本研究的病例也檢測到該突變，提示該突變為FHS的熱點突變[7]；其次是.>（.*），還有報道3例集中在第33外顯子的終止突變（.>；.*、.>.*、.；.）[8-10]。

我國15例FHS患兒的基因突變位點全部集中在基因的第34外顯子，有6種不同的突變類型，包括6/15.>（.）、5/15>（.*）、1/15.>（.）、1/15（.）、1/15>（.）、1/15（.*）。其中>（.）是我國FHS患兒的常見突變，>（.*）是第2個復發突變，與既往已報道的其他不同種族的FHS的基因變異位置多發生在第34外顯子（除3例在第33外顯子）的結論和熱點突變類型相一致[11]。

3 討論

FHS為常染色體顯性遺傳病，由基因變異所致，多為散發病例，未發現種族相關性，發病率極低。FHS臨床表型多樣，其中特殊面容與多系統異常具有非常重要的診斷價值[7]。

FHS的臨床表現具有異質性，最常見的臨床特征為身材矮小、骨齡落后、語言發育遲緩及特殊面容，大多數伴輕度智力障礙[11]；出生體質量通常在第10百分位以下，生長遲緩在生后的第1年比較明顯，身高通常在-6～-2；多數患者在6歲前骨齡都明顯落后。經過一段時間的落后，骨齡明顯加快并達到正常水平[12]。語言發育遲緩是該綜合征的核心特征，尤其是表達性語言發育遲緩。特殊面容表現為舟狀顱，三角臉，眼睛深陷，長睫毛，鼻梁寬，鼻小柱低懸，人中短，嘴寬上唇薄等。而且特殊的面部特征會隨著時間的推移而發生變化。如嬰兒期往往很難識別，隨著年齡的增長，鼻子變得更加明顯，在童年后期，眼睛似乎沒有那么深。大多數伴有輕度智力障礙，其認知功能的評估通常局限于輕度遲鈍，極少數伴有嚴重智力障礙[13]。

由于FHS的臨床表現存在明顯的異質性，目前仍未完全明確FHS的基因型與臨床表型的相關性。Seifert等[7]研究表明發生在基因第33外顯子的無義突變，與第34外顯子變異的FHS患兒相比，其臨床表現相對較輕微（只有輕微的語言遲緩，認知及智力均正常）；也有研究與之截然相反，基因第33外顯子的無義突變與第34外顯子的無義突變或移碼突變之間，兩者臨床表型并無明顯差異[9]。但是，由于34以外的外顯子突變導致的FHS患者數量仍然較少（僅3例），因此很難觀察到FHS的基因型與臨床表型的相關性。

基因的最后兩個外顯子（33、34）的截斷變異導致FHS，但該基因位點以外的變異分子和表型結果目前尚不清楚。有文獻報道了1例發生在基因第18外顯子的移碼突變.（），表現為一種嚴重的表達性語言障礙，只能使用幾個單詞，中度的認知缺陷和運動遲緩，但缺乏FHS常見的身材矮小和典型的面部特征，主要是三角臉和鼻梁寬。也有文獻報道1例發生在第5外顯子的從頭突變.，位于的保守區域，主要表現為擴張性心肌病（左心房和左心室的擴大）及語言發育障礙，腦部CT顯示雙側額、頂葉萎縮，大腦發育不良。位于已知FHS位點遠端的截短變異并不會導致FHS，而會導致一種具有特定DNA甲基化特征的明顯神經發育障礙，表現為言語遲緩和智力殘疾，正常身高，輕微的面部畸形，自閉癥譜系障礙，嚴重的行為問題和關節問題，如運動過度和過早退化[5,13]。

由于該綜合征缺乏確定的實驗室特征，診斷主要依賴于臨床表現，FHS的面部特征是該綜合征最具特色的表現，對診斷具有非常重要的價值。但隨著年齡的增長，面部特征變得越來越不明顯，語言障礙、身高和骨齡的描述對精確診斷FHS同樣重要。由于FHS臨床表型的稀缺性和變異性使其臨床識別具有挑戰性，容易漏診、誤診，因此，應盡早完善遺傳學檢查，明確診斷并及時治療[10]。

目前FHS尚無特效治療方法，主要是對癥支持治療，防止并發癥的發生。身材矮小是主要臨床表現之一，rhGH是主要的治療方法。本研究說明FHS患兒在青春前期或青春期骨齡會明顯加速，提示骨齡明顯加速是FHS疾病發展的一部分。總結以往文獻，患者在不同的年齡和不同的開始治療時間、不同的治療劑量、不同的療程，大多數患者增加了生長速度，身高SD有改善，表明rhGH治療可改善FHS患兒線性增長[12-16]。

綜上，FHS臨床表型的稀缺性和變異性使其臨床識別具有挑戰性，容易漏診、誤診，對于有特殊面容、語言智力發育落后、骨齡落后和身材矮小的患兒應考慮FHS可能，并盡早完善遺傳學檢查，明確診斷并及時治療，防止并發癥的發生。且因不能排除FHS患兒父母為生殖細胞嵌合攜帶者可能，再生育時建議進行遺傳咨詢。

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（2023–03–13）

（2023–10–12）

R725.9

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.035

王春林，電子信箱：hzwangcl@zju.edu.cn