基于CiteSpace/VOSviewer的中醫藥治療腎病綜合征現狀及趨勢可視化分析*

謝新月，周榮易，丁申奧，魏沐沐

（1.河南中醫藥大學兒科醫學院，河南 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000）

腎病綜合征（nephrotic syndrome,NS）是臨床上較常見的慢性、進展性腎小球疾病之一，以低蛋白血癥、高脂血癥及水腫為主要臨床特征，成人及兒童均可發生[1]。NS是兒科最常見的原發性腎臟病。我國約有300多萬腎臟疾病患兒，20%～30%最終發展為慢性腎功能衰竭，病情遷延難治。本病常伴有動脈粥樣硬化、血栓[2]等并發癥，嚴重影響患者的身體健康和生存質量。目前本病的發病機制尚不完全明確，主要與足細胞結構異常[3]、線粒體功能障礙[4]等相關。治療藥物以糖皮質激素及免疫抑制劑[5]為主，雖療效明顯，但同時存在一系列的不良反應，如骨質疏松癥、生長抑制、反復感染[6]。中醫藥在治療NS上療效突出，獲得廣泛認可。中醫學以整體觀念為指導，運用中藥等手段辨證施治以調節患者整體狀態，能夠減少激素應用，在治療NS方面具有提高療效、降低復發率、縮短病程及減輕不良反應等優勢[7]。目前缺乏針對中醫藥治療NS的系統性總結，因此本研究采用VOSviewer和CiteSpace軟件，對近20年中醫藥治療NS的研究文獻進行系統性整理挖掘，梳理NS的研究現狀、研究熱點及發展趨勢，以期明確中醫藥治療NS的最新動態，為NS的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 以中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、維普數據庫（VIP）及中國生物醫學文獻數據庫（CBM）為文獻來源，檢索時間跨度為2000年1月1日至2022年11月1日，在“中醫學”“中藥學”“中西醫結合”學科目錄下檢索主題詞（精確）為“腎病綜合征”的中文期刊文章。分別在CNKI、Wanfang、VIP、CBM檢索到4 179、3 226、1 683、1 196條文獻，再將所檢索的文獻全部以“NoteExpress”格式導出。

1.2 文獻篩選標準 （1）納入標準。①文獻內容：與研究主題“中醫藥治療腎病綜合征”緊密相關；②文獻類型：臨床研究類文獻、實驗研究類文獻、名醫經驗類文獻、理論探討類文獻。（2）排除標準。①科普教育、人物介紹、藥物質量安全等文獻；②未明確指出研究對象為NS的文獻；③被定義為重復發表或可疑為重復發表的文獻，或內容雷同、無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取 將導入到NoteExpress軟件的文獻題錄進行查重、合并后，由2名研究員根據擬定的納入標準和排除標準逐條查閱文獻，篩選標題與摘要并且對全文進一步評估，若有分歧，同第三人協商。篩選完畢后，規范機構、關鍵詞信息，如：將“河南中醫學院”規范為“河南中醫藥大學”，“廣州中醫藥大學第二臨床醫學院”“廣州中醫藥大學研究生院”等規范為“廣州中醫藥大學”；將“中西醫”“中西醫療法”等合并為“中西醫結合”。將錯別字進行修正，如將“辯證論治”修正為“辨證論治”。

1.4 數據可視化 將NoteExpress中題錄信息以Refworks格式文件導出，存為CiteSpace 6.1.R4軟件可用的“downloadXX.txt”形式。將時間分區設為2000年1月至2022年11月，時間切片設置為1年，剪切方式選擇“Prunning sliced networks”和“Minimum Spanning Tree”。在可視化界面運用“LLR”算法構建關鍵詞聚類分析圖譜并進行學科前沿突現分析，分別以聚類圖及突現圖形式展現。同時，為突出核心作者及相關學術機構在此領域的合作情況及關鍵詞基本信息，以Refworks格式導入VOSviewer 1.6.18軟件進行分析。

2 結 果

2.1 年度發文數量 納入4 378篇文獻，2022年最少（85篇），2010年最多（230篇），平均每年發文量為190.3篇。2000—2022年發文量整體較為平穩，但近年來有下降趨勢。（見圖1）

圖1 年發文量及趨勢圖

2.2 作者網絡分析 通過VOSviewer進行統計、布局、標簽，對核心作者合作關系進行網絡圖譜展示，可反映領域內作者合作關系。（見圖2）節點數（items）=168，連線數（links）=200,連線強度（Total link strength）=587，即圖譜納入作者168位，存在合作關系連線200條，領域總合作關系強度為587，表明作者間存在一定的合作關系，但強度不大。發文量最高的為福建中醫藥大學人民醫院的鄭健（28篇），其后依次為丁櫻（27篇）、戴恩來（19篇）、葉任高（19篇）。（見表1）依據普萊斯定律公式計算領域內核心作者發文量[8]，得出M≈3.96，故本研究的核心作者需滿足發文量≥4篇。統計發現領域內核心作者400位，共計發文2 410篇，占總文獻量的55.07%（2 410/4 378），表明本領域已形成較為穩定的核心作者群體。

表1 發文量前10 的作者

圖2 核心作者合作網絡圖

（1）以鄭健為核心的團隊：該團隊認為腎虛、血瘀貫穿小兒原發性NS的始終，主張以《黃帝內經》中“開鬼門，潔凈府，去菀陳莝”三法論治本病[9]。此外，該團隊還分別通過臨床觀察與蛋白質組學的實驗研究探討益腎活血中藥腎康靈的治療效果及作用靶點[10-11]。

（2）以丁櫻為核心的團隊：該團隊研究內容聚焦于兒童NS的理論探討、名醫經驗及自擬方的實驗研究與臨床觀察。研究內容涉及以“風激水濁”為核心的兒童NS的病因病機[12]、兒童腎病證型相關要素的研究[13]、中醫藥序貫論治兒童腎病的診療體系和組方探析[14]，以及雷公藤多苷副作用的臨床觀察及對策[15]。

（3）以余仁歡為核心的團隊：該團隊研究方向主要涉及IgA腎病的中醫證候學分析[16]、經方治療腎病的臨床經驗[17]、食療方黃芪鯉魚湯改善腎病患者的水腫癥狀的效果[18]等。

2.3 機構網絡分析 通過VOSviewer對不同科研機構文獻發表的圖譜繪制，可以了解中醫藥領域治療TD的主要研究力量及其分布。（見圖3）圖譜納入110所機構（發文量≥3篇），節點亮度越高則表示發文量越大，與周圍節點交融則表示存在合作關系。中醫藥治療NS的研究機構主要為中醫藥院校及其附屬醫院。同地域或鄰近地域院校及醫院相互合作較為緊密；同時研究機構之間也不同程度打破地域壁壘，存在較多的跨地域合作關系。其中研究力量較強的機構包括河南中醫藥大學第一附屬醫院（47篇）、天津中醫藥大學（32篇）、廣州中醫藥大學（32篇）等。（見表2）

圖3 機構共現圖（發文量≥3）

2.4 關鍵詞分析

2.4.1 關鍵詞共現 本研究利用VOSviewer對關鍵詞（頻數≥5）進行共現分析，繪制關鍵詞共現圖譜，并通過CiteSpace計算關鍵詞中介中心性，對頻數進行排序（頻數≥40）。（見圖4、表3）近20年來中醫藥治療NS的研究較為廣泛，主要涉及臨床研究、實驗研究等。實驗研究多聚焦在血液高凝、脂質代謝、藥理作用、免疫抑制等方面，具有較高頻數。臨床研究主要包括病因病機、辨證分型、辨證論治、療效評價、名醫經驗等。在辨證分型方面，脾腎陽虛、陰虛火旺、濕熱、血瘀為常見證型，健脾溫腎、滋陰降火、清利濕熱、活血化瘀為常見治法。在具體的治療方法方面，中藥提取物和中藥復方研究較多。常見研究的中藥提取物有川芎嗪、燈盞花素等，常見研究的中藥復方有真武湯、豬苓湯等，常用的中成藥有黃葵膠囊、百令膠囊、杞菊黃顆粒等。此外，治療方法還包括熱敏灸、艾灸、中藥熏洗等干預手段。

表3 關鍵詞排序表（頻數≥40）

圖4 關鍵詞共現圖

2.4.2 關鍵詞聚類分析 利用CiteSpace對關鍵詞進行知識圖譜的聚類分析，可進一步探知該領域的知識結構框架。結果顯示聚類模塊值（Q）=0.642 2，平均輪廓值（S）=0.925 5。根據聚類標準：Q值>0.3則聚類結構顯著，S>0.5則聚類結果合理，S>0.7則聚類結果可信，故本研究關鍵詞聚類結果具有一定的顯著性和合理性。聚類序號越小則表示該聚類的節點數越多，代表其研究熱度越高。聚類是對關鍵詞以相似程度進行歸類，故可根據各聚類所傾向的研究熱點及領域對其進一步總結歸納：聚類#0、#5、#8、#10側重于NS疾病相關內容的概括（疾病領域）；聚類#2、#4、#6、#13、#15側重于中醫藥療法研究、名醫臨床經驗及學術思想總結（中醫藥療法）；聚類#3、#11、#14側重于臨床療效、安全性研究（臨床研究）；聚類#7、#12側重于動物實驗機制探討（實驗研究）；聚類#1、#9側重于中西醫結合治療NS的方法和總結（中西醫結合療法）。（見圖5、表4）

表4 關鍵詞聚類表

圖5 關鍵詞聚類圖

在關鍵詞聚類圖譜基礎上，生成關鍵詞時間線圖。（見圖6）時間線圖可體現同一聚類的主題詞演化情況、前沿方向及同一時段內不同聚類之間的關聯。聚類#0腎病綜合征、#1中西醫結合、#2名醫經驗、#5IgA腎病、#6臨床經驗時間跨度較長；關鍵詞“尿蛋白定量”的時間跨度最長，在近20年內均較為活躍。此外，在聚類#2名醫經驗、#4黃芪中，近5年的活躍關鍵詞分別為傳承輔助系統、網絡藥理學，提示信息技術的發展、多學科的交叉為中醫藥治療NS研究提供了新的切入點，注入了新的活力。

圖6 關鍵詞時間線圖

2.4.3 關鍵詞突現分析 關鍵詞的突現可以反映其在短時間內研究頻數驟增情況，代表這段時間內備受研究者關注的領域。分析突現詞可以形象展示研究領域的熱點隨時間變化的情況，并且突現詞變化可以識別該領域的研究趨勢。關鍵詞突現圖見圖7。

圖7 關鍵詞突現圖

2.4.3.1 臨床觀察指標 2000—2008年中醫藥或中西醫結合研究NS的臨床觀察以尿蛋白和血漿白蛋白為主；2010—2016年該領域以探討不同中藥對阿霉素腎病大鼠保護作用機制的實驗室研究為主，臨床部分尚不突出；2018—2021年由于現代醫學對NS的研究在分子層面不斷深化，使得其臨床觀察指標不斷增多，出現腎功能、纖維蛋白原等更為細化的指標，為探索中醫藥治療NS的效果評價、具體作用機制提供了更為客觀有力的依據。

2.4.3.2 中醫藥療法 2002—2008年該領域主要研究益母草、黃芪等單味中藥對NS的治療作用；2010—2012年該領域關鍵詞黃葵膠囊突現，表示此階段研究者主要通過開展實驗研究或臨床研究，從中藥有效成分中尋找天然的NS治療藥物；2012—2021年以真武湯為代表的經方治療NS的研究備受關注。干預措施經歷了從中藥、中藥有效成分等到中醫方劑的演變過程。中醫藥療法的研究范圍不斷擴大，可為治療NS提供多種臨床治療思路與干預手段。且在此階段名醫經驗、驗案、臨床經驗等關鍵詞的突現，彰顯出現今中醫藥治療NS領域對名醫學術思想、臨床經驗的重視。

3 討 論

NS作為臨床常見的腎臟疾病，當患者大量蛋白尿癥狀得不到有效控制時，可導致終末期腎病，甚至腎衰竭，嚴重危及患者生命，預后極差。然而現有西醫干預手段，如激素及免疫抑制劑雖療效明顯，但存在較大的毒副作用。近年來，中醫藥領域在NS的診療中取得長足進展，針對性提出序貫療法、分期療法等靈活的治療方案，為NS治療提供了新的方向。本研究借助CiteSpace 6.1.R4和VOSviewer 1.6.18軟件對文獻的作者、機構、關鍵詞進行可視化分析，繪制相應知識圖譜，展現近20年中醫藥領域治療NS研究的研究概況與發展動態。

3.1 研究概況 中醫藥治療NS相關文獻年發文量在2010年和2017年經歷2個高峰外，發文量較為平穩，整體研究處于相對穩定、延續狀態。作者和機構相關圖譜顯示，福建中醫藥大學人民醫院鄭健團隊發文量最多，其次為河南中醫藥大學第一附屬醫院丁櫻團隊，基本形成了以鄭健、丁櫻、余仁歡、史偉為核心代表的多個高產團隊。各團隊內部合作頻繁，但不同團隊之間交叉合則相對松散，跨區域協同研究能力有待提升。中醫藥院校及其附屬醫院是中醫藥治療NS的主要研究力量，形成了以中國中醫科學院西苑醫院和河南中醫藥大學第一附屬醫院為代表的高產研究機構。高產機構之間不僅有同地區與鄰近地區機構之間的合作，也存在機構之間跨地域的合作，具有合作共贏的潛在趨勢。

3.2 研究熱點和趨勢

3.2.1 中醫藥治療NS的疾病領域研究 聚類#0、聚類#5表明目前中醫藥治療NS領域圍繞兒童NS、膜性腎病、IgA腎病等方面的研究較多且深入。研究表明，兒童NS和膜性腎病的發病率分別為2.13/10萬[19]、0.80/10萬[20]，是目前臨床上常見的并具有挑戰性的NS病種。兒童NS臨床治療以糖皮質激素聯合免疫抑制劑為主[21]。而膜性腎病則是成人NS最常見的病理類型，利妥昔單抗代替激素聯合環磷酰胺是治療的一線藥物[22]。治療方案雖異，但其治療藥物的毒副作用都較大，不容忽視。中醫藥可以從抗凋亡、抗自噬、抗氧化應激、調節脂代謝等方面發揮其增效減毒、協同治療的作用[23]。目前膜性腎病已成為中醫藥治療的優勢病種，不同階段應用中醫藥干預措施皆有較好療效[24]。

3.2.2 中醫藥治療NS的實驗研究與機制探討 NS的發生、發展是在免疫遺傳背景下，受多基因調控、多炎癥因子介導的多因素、多步驟的復雜過程，與足細胞功能紊亂、腎小球濾過屏障受損等都有不可分割的關系[1]。聚類#7、#12顯示隨著分子生物學技術不斷發展，NS研究向細胞、分子水平不斷深入，如中藥相關制劑對NS大鼠模型足細胞、腎小球內皮細胞的保護作用研究[25-26]。關鍵詞時間線圖顯示，目前中醫藥治療NS實驗研究相對欠缺，相關研究的起始年代也相對較晚，明顯滯后于臨床研究。目前尚未有明確的中醫藥干預NS的具體作用機制、藥效靶點的實驗室研究成果，導致雖有眾多基礎研究而未形成確切結論和針對性中藥新藥。這是目前中醫藥治療NS研究領域的薄弱環節。目前的熱度雖有明顯的攀升趨勢，但仍需進一步加強。

3.2.3 中醫藥治療NS臨床療效觀察 目前中醫藥在NS綜合治療中發揮著重要作用，不僅療效確切，而且可減輕糖皮質激素等藥物的毒副作用，緩解激素撤減之后的反跳現象。聚類#3、#11顯示臨床上多采用中藥湯劑、中成藥及中藥沖劑等治療NS，如真武湯、當歸芍藥散、玉屏風散等臨床常用方劑已被多次納入臨床觀察。結果表明這些方劑能降低24 h尿蛋白定量，改善患者的腎功能及凝血亢進與纖溶抑制現象，調節炎癥因子白介素-8（IL-8）、IL-13[27-29]。同時近3年臨床療效觀察指標逐漸多樣，對于安全性、機制的探討也更加客觀、深入。

3.2.4 中醫藥療法治療NS研究 聚類#2、#6、#13主要是以現代名中醫診治NS的辨證論治經驗為研究方向。名老中醫是中醫傳統理論與臨床診療結合的集大成者，其在長期的治療實踐中發皇古義、融會新知，形成了自己獨特的見解及用藥特色。如國醫大師丁櫻基于久病入絡理論提倡從瘀論治[30]，名老中醫鄭平東在金水相生基礎上提出從肺論治[31]。近5年，隨著傳承輔助平臺的開發及數據挖掘技術的成熟，名醫經驗的傳承更加數據化、易于理解。聚類#4則聚集了治療NS的中藥及提取物制劑，如黃芪、當歸、雷公藤多苷片、參芪扶正注射液等。聚類#15體現了經方在腎臟病治療中應用廣泛，如余仁歡等[32]善于運用“水氣病”理論治療NS。

3.2.5 中西醫結合療法治療NS研究 聚類#1顯示目前臨床上多采用中醫藥聯合激素、免疫抑制劑等現代醫學手段治療NS，因單純使用現代醫學干預手段在緩解免疫反應的同時，也容易導致激素依賴及激素停用后的反跳現象。在此基礎上發揮中醫藥治療的優勢，有助于增強機體抵抗力，減輕毒副反應，減少疾病復發次數，延緩腎臟纖維化進程，恢復腎臟功能[23]。中西醫結合療法不僅是治療NS的有效手段，也是該領域研究重點和熱點。但目前亦有關于中西藥聯合應用于NS，降低西藥他克莫司血藥濃度的研究[33]，故如何發揮中西醫獨具的優勢，探索出中西醫治療NS的最優方案仍是亟待解決的問題。

3.3 不足和展望 目前中醫藥治療NS領域正處于蓬勃發展時期，擁有全國性、區域性學術高峰和領軍人才，形成了穩定的研究團隊，且理論與實踐不斷完善，發展前景可觀。但該領域仍存在以下問題：（1）各學者之間、不同團隊之間、不同研究機構之間溝通合作欠缺，全國性循證依據不足；（2）重視名醫經驗傳承和開展方藥臨床療效研究，而對中醫藥治療NS機制的實驗研究不足。因此期望領域內未來能夠不斷加強整合，促進中醫藥治療NS臨床研究與基礎研究結合，產出針對性治療藥物。