基于CiteSpace的麻黃連翹赤小豆湯研究進展與趨勢可視化分析*

肖 祥，吳宣諭，任益鋒，付 西，由鳳鳴,2，李雪珂

（1.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610075；2.成都中醫藥大學腫瘤研究所，四川 成都 610075）

方書之祖《傷寒論》所載方劑被譽為經方，第262條：“傷寒瘀熱在里，身必黃，麻黃連翹赤小豆湯主之。”論述了濕熱黃疸兼表證的病機，并提出以麻黃連翹赤小豆湯為其主治方。隨后世發展，本方廣泛用于肝膽系、腎系及中醫外科病證。近年來相關研究表明其在肺系病證也有極大潛力，體現中醫“異病同治”辨證論治的特色[1-4]。系統梳理麻黃連翹赤小豆湯研究進展，深入闡述其病機證候，有助于進一步豐富其適應病種。CiteSpace能系統、規范、準確地回顧領域發展動態并預測未來研究趨勢[5]。本研究使用CiteSpace可視化分析麻黃連翹赤小豆湯研究熱點與趨勢，根據研究結果為經方現代化提供一定建議。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與篩選 檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，檢索時限為建庫至2022年10月17日，語種為中文。各數據庫檢索式：中國知網為SU=（麻黃連翹赤小豆+麻黃連軺赤小豆）；萬方數據庫為主題=（麻黃連翹赤小豆OR麻黃連軺赤小豆）；維普數據庫為M=（麻黃連翹赤小豆OR麻黃連軺赤小豆）；中國生物醫學文獻數據庫為（“麻黃連翹赤小豆湯”[加權：擴展]）OR（“麻黃連翹赤小豆”[常用字段：智能]OR“麻黃連軺赤小豆”[常用字段：智能]）。檢索結果以Endnote形式導出為“txt”文件。

1.2 納入標準 研究主題為麻黃連翹赤小豆湯的期刊/學位論文。

1.3 排除標準 （1）重復發表的文獻；（2）非期刊/學位論文；（3）語種非中文。

1.4 數據清洗與校驗 將檢索結果導入Endnote 20進行文獻篩選，將納入文獻以“txt”格式從Endnote 20導出，使用Microsoft Excel 2019進行數據清洗和校驗，校驗格式參考CNKI_Refworks。校正關鍵詞、作者、單位和期刊名稱。對關鍵詞中的多詞同義現象進行統一化表達。機構若為醫療機構則統一規范為醫院級別，若為高校則統一規范為學校級別。（見表1）因CiteSpace僅支持分析來自CNKI的數據，故將數據庫來源字段統一表達為“CNKI”[6]。校驗后文件以“download.txt”命名。

表1 主要關鍵詞校正策略

1.5 研究熱點可視化分析 使用Microsoft Excel 2019分析年發文量與發文期刊，將“download.txt”文件導入CiteSpace分析作者、機構、關鍵詞（共現、聚類、突現）。納入的第1篇文獻發表于1962年，此后20余年內發文量極少，故僅分析1982年起發表的695篇文獻。近年來麻黃連翹赤小豆湯逐漸用于肺系病證，故對此類文獻進行亞組分析以準確預測未來研究趨勢。CiteSpace參數：時間跨度1982年1月至2022年10月（亞組分析1985年1月至2022年10月），時間切片2年。節點類型依次選擇作者、機構、關鍵詞。篩選標準g-index，k=30（亞組g-index，k=25）。網絡修剪方式pathfinder和pruning sliced networks。對于聚類分析，當模塊聚類值（Q）＞0.3時聚類有效，平均輪廓值（S）＞0.5時聚類合理，S＞0.7時聚類可信[7]。根據普萊斯定律計算核心作者最低發文量（M為核心作者最低發文量；Mmax為發文量最高的作者的發文數），統計核心作者人數、核心作者平均發文量及核心作者發文量占總發文量的比值，比值大于50%提示有穩定核心作者群[8]。

2 結 果

2.1 納入文獻概況 檢索到1 646篇文獻，經Endnote去除844篇重復文獻，進一步閱讀文獻后納入710篇文獻，其中治療腎系、中醫外科、肝膽系與肺系病證文獻數分別為251篇、249篇、119篇與62篇。麻黃連翹赤小豆湯研究進展與趨勢可視化分析流程圖見圖1。

圖1 麻黃連翹赤小豆湯研究進展與趨勢可視化分析流程圖

2.2 年發文量分析 納入文獻發文時間跨度為1962—2022年，整體呈上升趨勢，且近3年年發文量均>35篇，說明麻黃連翹赤小豆湯近年來越來越受到重視。治療腎系和肝膽系病證的文獻發文趨勢較平穩，說明相關研究處于平臺期；治療中醫外科病證的文獻發文量自2006年起逐年上漲，2020年達到高峰，在此期間累計發文182篇，說明近年相關研究發展較快，為研究熱點；治療肺系病證的文獻發文量自2006年起逐年上升，至今發文54篇，說明近年相關研究發展較快，未來研究可能集中于此。（見圖2）

圖2 麻黃連翹赤小豆湯主題相關文獻發文趨勢圖

2.3 發文期刊分析 納入的710篇文獻來源于203本期刊/高校學位論文，發文量≥5篇的期刊有44種，其中9種期刊發文量≥15篇。發文量排名前5的期刊分別為《四川中醫》《河南中醫》《中華中醫藥雜志》《國醫論壇》《新中醫》，說明麻黃連翹赤小豆湯相關文獻主要發表于中醫藥類期刊。9本高發文量期刊中僅5本為核心期刊，而中文核心期刊僅2本。（見表2）

表2 麻黃連翹赤小豆湯主題發文量≥15 篇的期刊信息

2.4 麻黃連翹赤小豆湯研究熱點分析

2.4.1 作者共現分析 作者共現知識圖譜由600個節點和301條邊組成。發文量≥4篇的作者有13位，張元林為最高產作者。根據普萊斯定律計算核心作者最低發文量為1.98篇，取整數為2。故核心作者數為74，由于部分核心作者之間存在合作關系，經統計核心作者總發文量為144篇，核心作者平均發文2.55篇，發文量占總文獻的20.28%（144/710），說明該主題領域尚未形成核心作者群。目前已形成以張元林、周春祥、夏淋霞及鄭豐杰等的團隊為代表的主要研究團隊，但各團隊間尚未形成合作網絡。（見表3、圖3）

圖3 作者共現知識圖譜

表3 麻黃連翹赤小豆湯主題研究高產作者發文量

2.4.2 機構共現分析 機構共現知識圖譜由413個節點和154條邊構成，可見以北京中醫藥大學、天津中醫藥大學和廣州中醫藥大學為代表的機構合作網絡已初步形成，北京中醫藥大學處于核心位置，但合作網絡尚不成熟，僅部分高校及其附屬醫院展開了合作。發文量≥15篇的高產機構有6家。（見圖4、表4）

圖4 研究機構共現知識圖譜

表4 麻黃連翹赤小豆湯主題研究高產機構發文量

2.4.3 關鍵詞共現分析 關鍵詞共現知識圖譜由560個節點和1 865條邊構成（見圖5），頻數≥30的高頻關鍵詞有16個，麻黃連翹赤小豆湯、中醫治療、傷寒論、名醫經驗、經方、臨床應用、蕁麻疹、腎小球腎炎、醫案和黃疸為排名前10的關鍵詞。（見表5）林國彬等[9]發現麻黃連翹赤小豆湯可顯著改善急性腎小球腎炎患者腎功能指標、血清炎癥指標、紅細胞沉降率和免疫功能指標。關吉利等[10]發現麻黃連翹赤小豆湯能顯著改善慢性蕁麻疹患者的蕁麻疹活動性評分和皮膚病生活質量指數評分；張新蓮[11]發現麻黃連翹赤小豆湯治療慢性蕁麻疹有效率顯著高于常規抗組胺治療，能更好地改善患者癥狀積分。楊琨等[12]基于“肺朝百脈、主治節”創新提出霧化吸入麻黃連翹赤小豆湯治療黃疸，為其臨床應用提供了新思路。

圖5 關鍵詞共現圖譜

表5 高頻關鍵詞（頻數≥30）

2.4.4 關鍵詞聚類分析 得到12個有效聚類（Q=0.582 7，S=0.554 1）（見圖6），聚類結果以時間線圖譜形式可視化展示（見圖7）。其中9個關鍵聚類顯示相關研究集中于臨床病癥、中醫治療和實驗研究。麻黃連翹赤小豆湯主要用于瘙癢（#1）、發熱（#5）、咳嗽（#8）等病癥的臨床治療（節點數≥20，S＞0.7）（見表6），且這3個聚類時間跨度均超過30年，臨床研究表明此方能改善蕁麻疹、濕疹、膽汁淤積和尿毒癥等引起的皮膚瘙癢[13-16]，治療各類發熱性疾病[17-19]及濕熱郁肺型咳嗽[20-21]。

圖6 關鍵詞聚類圖譜

圖7 關鍵詞時間線圖譜

表6 關鍵詞聚類信息

實驗研究也是研究熱點之一，主要集中于本方保護腎臟、抗瘙癢和保肝退黃機制研究。保護腎臟機制包括：降低腎病大鼠血清中的IL-6、IL-8、IL-21、IL-1β，調控免疫反應；抑制Bcl-2、Bax、MMP、TNF-α和TNF-β表達，促進細胞凋亡[22-24]。抗瘙癢機制包括：（1）穩定肥大細胞，減少其脫顆粒及釋放組胺，從而抑制IgE介導的Ⅰ型超敏反應及伴隨的瘙癢反應；（2）抑制5-羥色胺（5-HT）所致瘙癢模型大鼠C3—C5段脊髓中5-羥色胺受體1A（5-HT1A）-胃泌素釋放肽受體（GRPR）對瘙癢信號的協同傳導作用；（3）抑制膽汁淤積瘙癢模型大鼠背根神經節神經元表面蛋白酶激活受體2（PAR2）及瞬時受體電位陽離子通道香草酸亞家族成員1（TRPV1）的表達，通過降低胞外Ca2+內流而抑制瘙癢信號的傳導；（4）下調神經元表面PAR2及瞬時受體電位離子通道1（TRPA1）的表達，調控非組胺依賴性神經信號傳導，從而抑制特應性皮炎瘙癢癥狀[16,25-31]。保肝退黃機制包括：抑制急性肝損傷小鼠模型脂質過氧化反應，抑制NF-κBp65、COX-2表達，從而降低肝臟指數、膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、γ－谷氨酰轉移酶和堿性磷酸酶[32-34]。（見圖8）

圖8 麻黃連翹赤小豆湯主治病證及作用機制概要

2.4.5 關鍵詞突現分析 得到21個突現關鍵詞，突現強度前3的分別為“名醫經驗”（2014—2022年）、“醫案”（2004—2012年）和“中醫治療”（1989—1999年），說明“名醫經驗”是目前最主要的研究熱點，也從側面說明目前本方缺乏高質量臨床證據。早期階段（1982—2000年）突現關鍵詞以腎病、中醫證候、臨床治療為主；中期階段（2001—2010年）突現關鍵詞為醫案、黃疸和張仲景，說明本階段關注張仲景學術思想傳承，但開創性研究較少；近期階段（2011—2022年）突現關鍵詞以中醫外科病證、中醫證治思想、臨床研究和文獻研究為主。本方相關研究主要為臨床研究，研究熱點病種經歷了“腎病-黃疸-中醫外科病證”這一變革，研究方向大致呈“臨床治療-張仲景學術傳承-辨證論治”的變化。（見圖9）

圖9 關鍵詞突現圖譜

2.5 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證研究熱點分析

2.5.1 核心作者分布 作者共現知識圖譜由128個節點和165條邊組成。（見圖10）最高產作者為張元林。根據普萊斯定律計算核心作者最低發文量為1.67篇，故有18位核心作者。（見表7）對納入的62篇文章題錄逐條統計最終得出核心作者發文量為18篇，其發文量占總發文量的比例為29.03%（18/62），故該領域尚未形成核心作者群。

表7 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證文獻核心作者

2.5.2 發文機構分布 機構共現知識圖譜由57個節點和29條邊組成（見圖11），說明尚未形成合作網絡。發文排名前3的機構是江西中醫藥大學附屬醫院、江西中醫藥大學和高陽縣醫院（見表8）。形成了2個跨省合作團隊：（1）山東中醫藥大學與浙江中醫藥大學、浙江省中醫藥研究院合作；（2）中國中醫科學院與陜西中醫藥大學、陜西省中醫醫院合作。其余合作團隊均為省內機構的合作，說明目前本方防治肺系病證的研究尚未實現大范圍、多機構合作。值得注意的是，出現了高校附屬醫院與社會企業、地方醫院與軍區醫院間的合作團隊，說明本方防治肺系病證的研究可能具有一定公共社會價值。

圖11 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證機構共現知識圖譜

表8 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證高產機構

2.5.3 關鍵詞共現分析 關鍵詞共現知識圖譜由114個節點和315條邊構成。（見圖12）共9個關鍵詞頻數≥5。（見表9）麻黃連翹赤小豆湯、咳嗽、濕熱證、臨床應用、支氣管哮喘與變應性鼻炎為排名前6的關鍵詞。臨床研究表明本方不僅能改善濕熱型咳嗽患者的咳痰、咽癢、口黏膩等癥狀[35-36]，還能改善支氣管哮喘患者的肺功能[1-2,37-41]和變應性鼻炎患者的鼻塞、噴嚏和流涕等癥狀[42-44]。基礎研究亦證實此方可良好地抗Ⅰ型變態反應[25]。（見圖8）

圖12 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證關鍵詞共現圖譜

表9 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證主題研究高頻關鍵詞

2.5.4 關鍵詞聚類分析 得到8個有效聚類（Q=0.577 7，S=0.830 7）（見圖13、表10），以時間線圖譜可視化展示。（見圖14）研究集中于臨床病證、病因病機、中醫治療。臨床病證方面，本方主要用于變應性鼻炎（#3）、支氣管哮喘（#6）、感冒（#7）。變應性鼻炎自2006年起至今均為研究熱點，支氣管哮喘持續時間為2013—2019年，感冒僅在2013年出現，說明變應性鼻炎是當下研究熱點。病因病機方面，主要集中在濕邪（#1），可能原因是濕邪既是肺系病證重要病理因素，也屬本方主治范疇。中醫治療方面，主要有辨證論治（#2）、止咳八味飲（#4）和臨床療效（#5）。

圖13 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證關鍵詞聚類圖譜

圖14 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證關鍵詞時間線圖譜

表10 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證的關鍵詞聚類

2.5.5 關鍵詞突現分析 得到13個突現關鍵詞，其中變應性鼻炎突現強度最大。早期階段（1985—2000年）突現關鍵詞主要為中醫治療和臨床應用；中期階段（2001—2010年）突現關鍵詞主要為臨床病證，包括蕁麻疹、喘證和黃疸；近期階段（2011—2022年）突現關鍵詞主要為臨床病證、中醫治療和作用機制。說明喘證、感冒和變應性鼻炎曾是本領域研究熱點，近3年咳嗽和支氣管哮喘逐漸成為研究熱點。此外，本領域的研究層次開始從臨床療效向作用機制深入。（見圖15）

圖15 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證關鍵詞突現圖譜

3 討 論

3.1 麻黃連翹赤小豆湯研究熱點與趨勢 本研究通過文獻計量學對麻黃連翹赤小豆湯相關文獻的研究現狀與熱點進行可視化分析，并預測其研究趨勢。麻黃連翹赤小豆湯相關文獻發文整體呈上升趨勢，說明本方逐步受到我國學者重視。根據年發文量來看，中醫外科病證是本方目前研究熱點，肺系病證是其未來研究趨勢。中醫外科病證方面，相關文獻主要集中于風熱型蕁麻疹[10]、濕熱型濕疹[45]、瘀熱型銀屑病[46]等瘙癢性皮膚病證的臨床研究、名醫經驗、醫案等，以及特應性皮炎的實驗研究。而上述病證引起的瘙癢常給患者造成巨大的身心和經濟壓力，已成為日益嚴重的社會性問題，推測這可能是中醫外科病證為本方當下研究熱點的重要原因。肺系病證方面，相關文獻主要集中于濕熱型支氣管哮喘[37]、肺經郁熱型變應性鼻炎[43]和濕熱型咳嗽[36]等的臨床研究、理論探討、名醫經驗、醫案等。

3.2 以麻黃連翹赤小豆湯為代表的中醫經方現代化研究展望 開展中醫經方研究的作者和單位分散，尚未形成完備合作網絡，建議各團隊和機構積極合作，擴大研究區域，提高研究可信度。此外，醫工聯合是當下熱門方向，也是未來重要趨勢，經方現代化研究亟需發揮多學科交叉優勢。故建議建立多學科、多機構合作網絡。循證醫學重視高質量臨床證據，為中醫藥現代化發展帶來了新的思路和方法，因此，建議遵循現代醫學發展客觀趨勢，恰當運用循證醫學方法，構建經方防治重大疾病循證體系以促進經方現代化[47]。目前圍繞中醫經方展開的基礎研究有限，其在各疾病中發揮的具體生物學效應仍不清楚，建議借助現代先進生物學技術闡明經方具體作用機制，促進經方臨床轉化。

4 結 論

麻黃連翹赤小豆湯用于多系統病證，中醫外科病證是目前研究熱點，肺系病證可能是未來研究趨勢。根據研究結果對經方現代化提出如下展望：（1）建立多學科、多機構合作網絡；（2）借助循證理念構建經方防治重大疾病循證體系；（3）開展高質量基礎研究以促進臨床轉化。