急性缺血性卒中血管內治療后出血轉化的研究進展

陸靖，李傳發，張大啟，陳蓉，李其富

出血轉化是指缺血性卒中期間因多種潛在機制而導致的缺血灶內出血。目前出血轉化的診斷主要依據影像學結果，可發生在梗死灶內，也可在梗死灶遠隔部位。血管內治療急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者需要使用導絲、導管及取栓支架等器材[1]，對于因顱內動脈粥樣硬化性狹窄導致的閉塞還可采用支架置入術維持血流。開通血管后可能會導致再灌注損傷出現出血轉化，其發病率為46.0%～49.5%[2]。出血轉化可分為癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）和非癥狀性顱內出血（asymptomatic intracranial hemorrhage，aICH），根據歐洲急性卒中合作研究Ⅱ標準sICH被定義為CT或MRI可見顱內出血且有臨床加重（如嗜睡、偏癱加重）或NIHSS評分增加≥4分[3]。研究顯示sICH與死亡風險增加和功能不良密切相關[4-5]。本文對AIS血管內治療后出血轉化的研究進展進行綜述，旨在為早期預測及防治出血轉化提供參考。

1 急性缺血性卒中血管內治療后出血轉化的流行病學

2016年法國開展的一項多中心研究結果顯示，血管內治療后出血轉化的發生率為46.0%，其中sICH發生率為2%[6]。2020年一項來自巴西的多中心、前瞻性、隨機對照研究結果顯示，取栓組aICH發生率為51.4%，sICH發生率為7.2%[7]。2021年中國的一項隨機對照研究發現，AIS單純行血管內治療的患者，顱內出血轉化的發生率為21.7%，其中sICH發生率為7.8%[8]。有研究數據顯示，血栓抽吸后72 h內sICH發生率達15.98%，但此類患者90 d死亡率明顯高于未發生sICH的患者（65.3%vs. 18.8%，P＜0.001）[9]。上述研究表明sICH雖然發生率較低，但死亡率較高。

2 急性缺血性卒中血管內治療后出血轉化的病理生理機制

出血轉化的發生是多個相互關聯的病理過程共同作用的結果，存在多種病理生理機制。

2.1 氧化應激 腦組織被認為是機體最易產生活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的器官。氧化應激是AIS患者血管內治療后導致的缺血再灌注損傷的一個普遍特征，可打破ROS的動態平衡，導致ROS在體內蓄積[10-12]。在氧化應激條件下，過量的ROS會破壞DNA、蛋白質和脂質，進而損傷血管內皮細胞，引起血腦屏障通透性增加，從而促進出血轉化的發生[13-14]。谷胱甘肽過氧化物酶-1（glutathione peroxidase-1，GPx1）作為一種強抗氧化劑可以清除ROS。研究發現，與野生型小鼠相比，GPx1缺失小鼠在短暫性大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）術后表現出更嚴重的血腦屏障滲漏[15]。因此，GPx1在保護腦微血管系統免受缺血再灌注損傷方面起著關鍵作用，可能減少出血轉化事件的發生，但仍需進一步研究驗證。

2.2 炎性反應 近年來，炎性反應已被認為是AIS血管內治療后出血轉化發生的潛在機制。研究顯示，腦缺血再灌注組大鼠比永久性MCAO模型組大鼠更早導致中性粒細胞浸潤，且在紋狀體、皮質等部位聚集的數量更多[16]。短暫性MCAO模型組小鼠灌注恢復后可觀察到白細胞浸潤聚集，釋放大量炎性細胞因子，如TNF-α、IL-1等，啟動局灶性無菌性免疫反應，破壞血腦屏障，進一步促進出血轉化[5，17]。目前關于炎性反應和出血轉化間的關系還停留在動物模型上，還需要進一步的臨床研究驗證其相關性。

2.3 血腦屏障損傷 出血轉化的發生發展與血腦屏障的損傷密切相關。在腦缺血再灌注模型大鼠中，電鏡下可觀察到連接內皮細胞的基質和基膜的完整性缺失，有的可見膠質細胞突起腫脹或退行性變，這些改變會影響血腦屏障的結構和功能，使其通透性增加而誘導出血轉化[18]。多項動物實驗結果顯示，再灌注引起金屬蛋白酶的釋放和激活可引起基底膜的破裂，導致出血轉化[10，19]。血腦屏障破壞的程度取決于缺血的持續時間。因此，晚時間窗血管再通增加了再灌注損傷導致出血轉化的風險[20]。另外，血管內治療過程中的操作可能損傷大腦的小動脈或毛細血管，造成血腦屏障的損害，增加出血轉化的可能[21]。一項基于MRI的前瞻性研究顯示血管內治療后血腦屏障的破壞程度與隨后出血轉化的嚴重程度之間存在劑量依賴性[22]。

3 癥狀性顱內出血的危險因素和預測指標

3.1 危險因素 國內外多項研究顯示，出血轉化相關的危險因素包括高血壓、高血糖、取栓次數增多/開通時間延長、較高的NIHSS評分等。目前高齡是否為sICH的危險因素始終存在爭議。一項前瞻性研究發現，在接受血管內血栓切除術的AIS患者中，與老年患者相比，年輕患者的預后更好，出現sICH的風險更低[23]。然而，多項回顧性研究顯示，高齡（≥80歲）患者與年輕患者機械取栓術后sICH的發生率（5.5%vs. 5.9%，P=0.769）差異無統計學意義，但老年患者良好功能預后的比例較低，這是因為≥80歲的患者有更多共患病（如心房顫動、既往卒中），卒中病情嚴重，發病至股動脈穿刺時間長或導絲未能達到目標閉塞血管的頻率高。因此在做血管內治療決策時，應考慮高齡可能帶來的風險[24-26]。

（1）高血壓：高血壓的長期作用使得血管平滑肌和內膜受損，粥樣硬化斑塊形成，血管順應性降低。當開通閉塞血管時，腦血流量增加且血壓升高，血液自血管壁滲出，最終導致出血轉化的發生。一項觀察性研究發現，術后持續高血壓和更高的血壓變異性會增加出血轉化的風險[27]。此外，Raychev等[28]認為術中和術后減少血壓的波動且有效控制高血壓可使缺血組織再灌注后免于出現出血轉化。

（2）高血糖：高血糖患者為出血轉化的高危人群，多項研究回顧性分析了機械取栓患者的臨床資料，發現入院時較高的血糖水平與sICH的發生率較高相關[29-30]。高血糖通過改變內皮細胞功能而異常調節血腦屏障止血，應激高血糖反應的程度可能比發病前血糖水平更能預測出血轉化的發生[31]。在成功接受血管內治療后，保持穩定的血糖水平可能是預防sICH發生的重要因素[32]，但尚需進一步研究證實。

（3）取栓次數增多/開通時間延長：一項針對接受血管內血栓切除術患者的研究發現，取栓裝置通過次數（OR1.52，95%CI1.29～1.78，P=0.001）是sICH的獨立危險因素[21]。另有研究發現3次以上支架取回器通過是AIS出血轉化的獨立預測指標[33]。除此之外，多項研究結果顯示，在接受血管內治療的AIS患者中，發病至血管開通時間越長，術后出血的發生風險越高，功能預后越差[9，34-35]。隨著取栓次數增多，手術時長增加和反復血管內操作造成的血管內皮損傷也會增多，一定程度上增加了顱內出血轉化的風險。

（4）較高的NIHSS評分：大量的證據顯示sICH與較高的NIHSS評分有關，其原因可能是高NIHSS評分患者通常梗死面積大，血腦屏障破壞程度重，因此較常繼發出血[21，36-37]。

3.2 預測指標 為了能早期迅速、準確地預測AIS血管內治療后出血轉化的風險，近年來國內外諸多學者已發現多種可用于預測出血轉化的影像學標志物。

（1）核心范圍：基線影像中較大的核心與血管內治療后sICH風險增加之間的關聯已在幾項研究中被一致發現[38]。核心范圍大多使用Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）在非增強CT或DWI方面進行估測，可在全球大多數卒中中心廣泛、快速獲得。在大多數研究中，ASPECTS＜6分與約2倍的出血轉化風險相關[9，39-40]。后循環的ASPECTS（posterior circulation ASPECTS，pc-ASPECTS）對急性椎-基底動脈閉塞性缺血性卒中患者的出血轉化也有一定的預測價值。一項非隨機隊列研究發現，在pc-ASPECTS評分5～7分的患者中，血管內治療組sICH發生率明顯高于單純標準藥物治療組[41]。然而，使用ASPECTS預測出血轉化的敏感性或特異性缺乏報道。

（2）造影劑外滲：造影劑外滲與血管壁通透性改變、血腦屏障不同程度損害有關，由此可預測出血轉化的風險。幾項研究報道平板CT或早期非增強CT的高密度區（可能是碘造影劑外滲、出血或兩者兼有的跡象）與sICH的發生獨立相關[42-44]。較大的高密度區與較高的sICH發生風險相關。雙能CT平掃顯示的造影劑外滲對出血轉化的陽性預測值為96.30%，陰性預測值為88.46%[45]。

（3）低灌注嚴重程度和側支血流成像：一項使用CT灌注的研究顯示低灌注強度比（定義為Tmax＞6 s體積與Tmax＞10 s體積的比值，比值越高表明低灌注越嚴重）更高的患者，更有可能出現血管內治療后的出血轉化，這表明低灌注強度比可能提供除核心大小以外的關于組織脆弱性的信息[39]。然而，哪個低灌注強度比臨界值能最可靠地預測血管內治療后sICH仍然未知，需使用獨立數據集進一步驗證。側支循環的建立可使缺血腦組織得到不同程度的灌注代償，不良側支循環反映嚴重的血流灌注不足。在幾項研究中，CT血管造影或血管內治療手術第一次血管造影時的側支分級差與血管內治療后sICH的發生獨立相關[21，46-47]，支持血流灌注不足的嚴重程度與血管內治療后出血轉化的發生之間存在關聯的觀點。

4 圍手術期出血轉化的防治策略

迄今為止，出血轉化仍缺乏明確有效的干預措施，主要以預防為主，對于發生出血轉化的患者應遵循個體化原則決定抗栓策略，達到手術指征則應立即轉至神經外科行手術治療。

4.1 術前 影像評估篩選缺血卒中患者血管內治療研究3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE 3）納入發病6～16 h的急性大血管閉塞性缺血性卒中患者，根據DWI或CT灌注成像自動化軟件評估，納入患者存在灌注不匹配，特征為梗死體積<70 mL，且缺血組織體積與梗死體積之比≥1.8，結果發現，術后90 d時，機械取栓組功能獨立的患者比例高于單獨標準藥物治療組（45%vs. 17%，P＜0.001），且兩組sICH的發生率差異無統計學意義[48]。DWI或CTP聯合臨床不匹配治療醒后卒中和晚就診卒中患者用Trevo裝置行神經介入治療（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with trevo，DAWN）試驗納入發病6～24 h的AIS患者。患者入選標準：A組，≥80歲，NIHSS評分≥10分，梗死體積＜21 mL；B組，＜80歲，NIHSS評分≥10分，梗死體積＜31 mL；C組，＜80歲，NIHSS評分≥20分，梗死體積＜51 mL。最終試驗結果顯示，術后90 d時，取栓組的神經功能獨立都顯著優于對照組（49%vs. 13%，P＜0.001），24 h的sICH發生率在兩組間差異不具有統計學意義[49]。因此，2019版美國心臟學會/美國卒中學會AIS早期治療管理指南對發病6～16 h的前循環大血管閉塞所致AIS且符合DAWN和DEFUSE 3研究中其他入選標準的患者，推薦機械取栓治療（Ⅰ級推薦，A類證據）[50]。總之，對于發病時間較長（6～24 h）及醒后卒中患者，可以利用多模式CT或MRI評估其腦梗死區灌注情況，嚴格把握取栓手術適應證，篩選合適患者，盡可能將出血轉化風險降低。

4.2 術中 日本卒中中心回顧性分析了763例接受機械取栓術的AIS患者，與單器械（支架取栓或抽吸取栓）的機械取栓相比，使用球囊導引導管的抽吸導管技術聯合支架取栓技術可增加首次成功再通率，縮短穿刺至再灌注時間，且不會增加出血并發癥[51]。另一項回顧性研究顯示，與傳統指引導管相比，球囊導引導管與Trevo支架回收裝置聯合使用可改善AIS患者再灌注，降低sICH發生率[52]。總之，AIS患者行血管內治療時合理使用取栓裝置以及術中精細操作，減少取栓次數，可縮短穿刺至再灌注時間，從而減少出血轉化的發生。

4.3 術后 （1）血壓管理：有研究結果顯示，血管再通術后前24 h內平均收縮壓水平升高與sICH的發生概率增加獨立相關[53]。美國心臟學會/美國卒中學會指南推薦成功再灌注后的血壓目標值為＜180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[50]。實際上，由于擔心出血以及再灌注損傷，大部分卒中中心血管再通術后的目標收縮壓均低于指南推薦的目標值[54]。然而，一項多中心隨機對照試驗顯示，對于成功進行血管內治療的患者，與130～185 mmHg的標準收縮壓目標值相比，100～129 mmHg的強化收縮壓目標值并未降低24～36 h時的影像學腦實質出血率[55]。目前，取栓的血壓管理存在很大爭論，應基于患者的再通程度、側支血流、梗死大小等信息個體化選擇血壓目標。

（2）抗栓策略：《急性缺血性腦卒中血管內治療術后監護與管理中國專家共識》推薦，對于術后出現非進展期的aICH患者，如有血栓負荷大、再閉塞風險及再通不滿意的可在充分評估出血風險的基礎上選擇經靜脈推注后給予替羅非班持續泵入治療，并在術后橋接阿司匹林＋氯吡格雷治療時重疊使用替羅非班4 h；而sICH患者應停用抗栓（抗血小板、抗凝）治療等致出血藥物[56]。英國一項隨機試驗納入122家中心的537例非創傷性自發性腦出血患者，結果顯示抗血小板治療會引起較小的腦出血復發風險，但該風險不足以超過抗血小板治療用于二級預防所帶來的益處[57]。然而，恢復抗栓治療的時間目前仍不明確。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》建議患者可于sICH病情穩定后10 d至數周后開始抗栓治療，但啟動抗栓治療的確切時間，有待大樣本臨床研究進一步探索提供證據[58]。2019版美國心臟學會/美國卒中學會AIS患者早期管理指南認為對于合并出血轉化的AIS患者，存在高血栓形成風險應考慮啟用或繼續使用抗血小板或抗凝治療[50]。綜上，臨床上應權衡缺血和出血風險，制定合理的抗栓策略，進行個體化治療。

5 結束語

綜上所述，sICH是血管內治療圍手術期少見而嚴重的并發癥，病理生理機制復雜多樣，有多種危險因素。目前對于AIS術后出血轉化的預測尚缺乏統一標準，未來還需要更大規模的臨床試驗及影像學研究，制定便捷且準確性高的預測模型指導篩選適合血管內治療的患者。圍手術期防治原則應以預防為主，嚴格掌握手術適應證，操作力求精準，規范圍手術期血壓管理，盡可能降低術后出血轉化的發生率。當出血不可逆轉時需綜合評估，為不同患者選擇合適的抗栓治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

【點睛】出血轉化是AIS血管內治療的嚴重并發癥，本文旨在為出血轉化的早期預測及防治提供臨床參考依據。