內分泌是一個怎樣的神奇存在
——訪中南大學湘雅醫院內分泌科主任、內分泌研究中心主任、主任醫師羅湘杭

◎ 車 翀

專家簡介

羅湘杭 中南大學湘雅醫院內分泌科主任、內分泌研究中心主任。主任醫師、教授、博士研究生導師。國家杰出青年科學基金獲得者，入選國家萬人計劃科技創新領軍人才、國家百千萬人才工程。中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會委員，湖南省醫學會內分泌學專業委員會副主任委員，湖南省健康管理學會老年代謝病專業委員會主任委員。擅長骨質疏松癥、肥胖、糖尿病等內分泌代謝性疾病的治療。

大家可以想象一個有趣的場景：泰晤士河的上游河邊有一家公司，而他們的廠房卻在下游河邊，有一天公司接到了一個大訂單，全公司員工開心慶祝的同時，困擾起了同一個問題——該如何通知工廠開始加班加點趕工呢？

這個問題在1837 年以后變得非常簡單——摩爾斯先生發明了有線電報，公司只要花點錢，拉根電線去工廠，就可以傳遞信息了。但在1837 年以前，也有辦法不用派人就能通知廠方——扔漂流瓶。當工廠的負責人看到順流而下漂流瓶里的信息，自然就會拉響汽笛，招呼工人們準備干活了。

如果我們能理解以上的過程，那看似復雜的醫學過程——內分泌，它的本質已經躍然紙上了。內分泌完成的就是這樣一個傳遞信息的過程，公司是內分泌器官，下游工廠是靶器官，河流是我們的血管、淋巴管，而被扔出漂亮拋物線、順流而下進河里的漂流瓶就是很多人談之色變的“激素”。至于后來公司拉了一根電報線發上了電報，這就是另一個關于神經系統的故事了。

〇 神奇的內分泌

之所以用泰晤士河作為比喻的范本，其實是為了致敬一下發現第一個動物激素的英國科學家——貝里斯（William Maddock Bayliss，1860—1924），以及他的學生、年輕的生理學家斯塔林（Ernest Henry Starling，1866—1927）。其實在他們之前，法國、俄國的科學家已經解剖了很多小狗，確認鹽酸（胃酸的主要成分）進入腸道會引起胰腺分泌胰液，但他們都認為是神經反射在發揮作用。直到1902 年，貝里斯和斯塔林做了排除神經的實驗，發現仍然有胰液分泌的現象，他們才確信是某種化學物質在起作用。后來他們提取組織液，注射到這只狗的靜脈里——結果毫不意外，胰液開始大量分泌。弄清了這個過程，人類也第一次揭開了內分泌的面紗。

他們最終提純找到了這種物質，并命名為促胰液素。當然，我們現在對它的認識深刻很多，知道它是一種堿性多肽，也知道它是來自十二指腸的S 型細胞并了解其重要作用。這便是人類認識的第一種激素。

精簡來看，促胰液素分泌的過程中有3 個環節——十二指腸里檢測到釋放促胰液素的S細胞；遇到促胰液素，開始分泌胰液的胰腺；以及促胰腺素本身。正常情況下，S 細胞會考察周圍環境，來判斷需要不需要，需要釋放多少激素。然后，這個激素就被按需釋放進入血液，當胰腺上的受體感知到時就開始按需開工。當然，在疾病狀態下，這里面的每個環節都可能出現問題。

如果S 細胞出現問題，假設它在沒有遇到食物時就開始大量分泌激素，那么過量的胰液必然會引起消化功能的紊亂；又或者開始消化食物、大量胃酸分泌后，這些S 細胞還沒有“想起”需要去上班，缺少堿性胰液分泌便會讓腸道受到過多的胃酸沖擊，引起一系列的問題。

〇 內分泌疾病——罷工、過勞，及無效生產

內分泌出現問題，通常分三種類型：罷工、過勞、無效生產。這并不是某種學術上的精準分類，但可以基本涵蓋大部分的內分泌疾病。

1.罷工型

內分泌最理想的狀態是穩定，按需分泌，維持平衡，但疾病狀態下可能走向2 個極端——出力太大，即為內卷；出工太少，便是躺平。

內分泌腺體一旦躺平，無法分泌足夠的激素，那么依賴激素調節的生理活動就會停止或者暫緩，人體就會進入失衡狀態，醫學上多用功能減退來描述。胰島躺平、胰島素分泌減少，我們的血糖就容易“突破天際”；垂體如果躺平，生長激素分泌會減少，成長期的孩子便容易出現侏儒癥、發育遲緩；而甲狀腺功能如果減退，甲狀腺激素減少就會進入甲狀腺功能減退（甲減）的狀態，我們的代謝水平便會下降，就會出現反應遲鈍、畏寒怕冷、精神低落等癥狀。

2.過勞型

內分泌腺體罷工自然不行，過勞內卷也更為不可。如果內分泌腺體過勞，那么分泌的大量激素會引起人體機能的失衡，這種情況醫學上多稱為“亢進”。比如垂體功能亢進，分泌過多的生長激素，會引起巨人癥以及成年人的肢端肥大癥；而如果胰島功能亢進，分泌海量的胰島素，那么人體可能會遭遇惡性的低血糖，很容易出現生命危險。而甲狀腺功能亢進（甲亢）大家就更為熟悉了，高代謝狀態會導致消瘦、心慌、手抖、睡眠時間減少等問題。

3.無效生產型

當內分泌有問題，出現無效生產型的情況，目前已經被證實出現在2 型糖尿病的發生過程中。胰島素也是一種激素，由胰島細胞分泌，從而調節人體的血糖。1 型糖尿病通俗地說，就是胰島細胞不分泌胰島素了，人體促胰島素絕對不足，導致血糖飆升。但2 型糖尿病不同，它的重要過程叫作“胰島素抵抗”。盡管血液中胰島素含量不少，但是沒辦法起到相應的作用，血糖仍然很高。這種情況很多時候，也被叫作人體對胰島素的敏感性下降。

〇 最失控的情況——內分泌腫瘤

曾經有學者做過總結：“人體可以說只有指甲和頭發、牙齒不會患癌，其他組織都可能發生癌癥。”我們的內分泌器官、組織，雖然不如其他臟器的患癌率高，但仍然有一定的患癌概率。

與之前提到的“亂發信號”的病變內分泌組織不同，內分泌腫瘤本身就是一個無序生長的組織，只要營養充足，就會不斷生長。而這樣的癌細胞同時具有了內分泌的功能，可分泌出能被正常組織利用的激素，那么便會引起一系列的問題。但好在，并不是所有的內分泌腫瘤都會無序地分泌激素，根據臨床統計，存在激素分泌、會引起相應癥狀的內分泌腫瘤約占20%，余下的八成內分泌腫瘤并不會導致激素分泌與相應癥狀。

目前內分泌腫瘤多見的類型叫作“胃腸胰神經內分泌腫瘤”，主要病變發生在消化系統中。比如胰島素瘤會分泌大量的胰島素，導致血糖異常偏低，經常出現“發作性低血糖”；胃泌素瘤則能生產大量、超過正常消化需要的促胃液素，這可能引起胃食管反流，以及難治的消化性潰瘍。相比大家熟知的胃癌、結直腸癌等消化道腫瘤，胃腸胰神經內分泌腫瘤的惡性程度相對低得多，預后、生存期也好得多，惡性程度高的類型發生率非常低。比如典型的胰腺神經內分泌腫瘤，早期5 年生存率約83%，中期5 年生存率達67%。

奪走著名科技發明家、企業家、蘋果手機創始人喬布斯先生生命的疾病正是胰腺神經內分泌腫瘤，諷刺的是，喬布斯先生較為早期便發現腫瘤病灶，但盲目相信食療、自然療法等，使其錯過了最佳的治療時機。而他的醫生們則傾向于相信，以喬布斯先生的身體、經濟條件，發現時即接受治療極有可能實現臨床治愈。

目前，治療內分泌腫瘤的方法相較于2011年喬布斯去世時有了不小的進展，主要為多種靶向藥物、化療藥物的問世，提高了多種類型內分泌腫瘤的治愈率。除了藥物治療，針對未轉移的內分泌腫瘤手術切除的效果往往也很不錯。

〇 “搞定”內分泌疾病——損有余而補不足

明白了內分泌疾病的發病機制，不難發現現有的手段并不是那么有力，也很難做到“從根本上”解決，畢竟分泌過程涉及的基因、表型、靶點及生化過程極為復雜，所以目前治療的核心都在控制癥狀，即“對癥治療”上。

1.損有余

如果內分泌腺體屬于“盲目”開工的狀態，那么只需要用某種手段讓它減少工作量，甚至停工即可。得益于生物學的高速發展，我們現在對主要激素的合成過程都有了比較清楚的了解，我們能找到很多化合物去阻斷激素的合成過程。

比如大家熟知的甲亢，甲亢患者的甲狀腺會分泌過量的激素，而我們找到了甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等數種化合物，可通過精準地抑制一些酶的活性，讓甲狀腺合成激素的過程被打斷，相當于生產線中的幾個環節“拉電閘”，于是一段時間治療后激素的生產線效率就會大幅度降低，甚至停工。但機體的適應能力是非常強大的，這樣的治療可能在維持一段時間后面臨失效，所以甲亢患者藥物治療有效后，2 年的復發率高達近45%。

釜底抽薪之計也是存在的——直接拆掉激素工廠，也就是破壞內分泌腺體的生產功能。還是以甲亢為例，現在較為推薦的方法是碘-131 的放射性治療。碘進入人體后會迅速聚集到甲狀腺中，于是醫生們會使用一些有放射性的碘同位素（碘-131），當這些放射性碘富集在甲狀腺中時，短射程的放射線就會直接破壞甲狀腺細胞，這就相當于工廠里滲透進了一些敵特分子，搗毀生產線。當然，對于其他無法通過口服藥物破壞的亢奮內分泌腺體，還可通過手術直接切除的方法解決。

釜底抽薪計劃雖然能夠相對徹底地解決問題，但是后續我們很可能要面對激素水平過低的問題，這時候就要采用補不足的方法了。

2.補不足

缺什么補什么，是醫學治療中的底層邏輯之一，在內分泌治療中更是這樣。如果內分泌腺體的功能減退，無法分泌足夠的激素，那么直接將這種激素做成藥品——補充進人體就好了。

以甲減為例，優甲樂——左甲狀腺素鈉片是重要的一線用藥，這種藥物就是人工合成的甲狀腺激素，吃進去就能起到作用。胰島素的使用邏輯也是如此，早期從牛、狗的體內提取胰島素，能夠部分替代人體胰島素的作用，后來發明了人工合成的方法，現在則可以通過基因改造的大腸桿菌，讓其在培養溶液中全年無休地生產胰島素。在這條路徑中，考驗的更多是化學家和藥物的研究者，要找到制備沒那么復雜、成本可接受，同時又與人體激素足夠相似的化合物，得益于合成生物學的快速發展，這樣人類仿制激素的難度和成本都已大幅度降低。

當然，什么都不如原裝的好。近年來，研究的重點在于想辦法恢復病變內分泌腺體的功能。主要在探索2 條技術路徑——移植與干細胞治療。

3.移植

器官移植技術的成熟，讓醫生也將視線挪到內分泌器官上。目前研究最多的還是胰腺，1967 年歐美就已經進行了第一次全胰腺的移植嘗試。后來科學家發現，如果僅針對糖尿病，那么只需要移植部分胰島細胞即可產生效果，所以現在的主流移植方式是將供體的胰島細胞提取、純化、培養，然后通過門靜脈，讓外來的胰島細胞在肝臟中安家。如果順利存活，這些細胞便能夠正常地分泌胰島素，讓患者減少甚至擺脫對外源胰島素的依賴。但是因為排斥反應的存在，不可避免地需要長期服用免疫抑制劑。目前主要適用于存在藥物難以控制的糖尿病患者，或是對已經伴隨嚴重腎損害的尿毒癥合并糖尿病患者進行胰島細胞聯合腎移植，國內已有約30 個地區中心醫院開展這樣的手術。

未來的發展方向主要以改良封包技術（把胰島細胞包裹起來避免排異）、配合干細胞為主，也許隨著技術的成熟、供體問題的解決，這種移植會成為一種“微創”治療糖尿病的普及性手段。

4.干細胞

根據多篇文獻和專家論述，干細胞治療糖尿病離進入臨床還有5—10 年的技術距離。目前仍未解決干細胞分化成胰島細胞這一難點。不過已經有研究中發現，向多位受試者病變的胰島注射間充質干細胞（一種相對“萬能”的干細胞）后，部分受試者的胰島功能、胰島素分泌情況都出現了改善。2023 年美國糖尿病協會科學會議上，展示了干細胞來源的胰島分泌細胞治療1型糖尿病的臨床研究，其中可觀察到胰島素分泌恢復和嚴重低血糖事件的減少。國內在干細胞來源的胰島分泌細胞研究領域亦取得了突出進展。

當然，干細胞相關研究正在飛速進展，醫學界對這一極有前景的方向投入了空前的資源，使之成為發展速度僅次于腫瘤的醫學領域，想必隨著更多技術難題的攻克，我們都能在不久的未來看到干細胞走向在內分泌病領域的臨床。